2026年3月4日，国际学术领域传来重磅消息：清华大学刘万里教授领衔，联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、中南大学湘雅二医院吴海竞教授以及清华大学药学院张永辉教授的跨学科团队，历经十年潜心攻关，在免疫学研究领域取得重大突破。团队同期在国际顶级期刊《Nature》发表题为“A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity”的研究论文，并在《Immunity & Inflammation 》发表题为“Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response”的封面论文，两项成果如同双子星，照亮了皮肤代谢与系统性免疫关联研究的新航道。
这一成果的背后，是一支汇聚了免疫学、皮肤病学、药理学等多领域顶尖力量的科研战队。刘万里教授团队深耕免疫调控机制多年，陆前进教授在皮肤病临床与基础研究领域经验丰富，吴海竞教授专注于免疫相关疾病的转化医学研究，张永辉教授则在药物靶点开发方面独具专长。十年间，团队成员跨越院校壁垒，共享实验资源，针对皮肤代谢分子如何影响全身免疫这一前沿问题，从基础机制到临床应用展开了系统性探索。无数个深夜的实验室灯光、一次次失败后的重新出发，终于换来了今天的厚积薄发。
《Nature》论文
01科学问题锚定：局部信号如何触发全身体液免疫
皮肤作为人体最大的外周免疫器官，长期以来被视为抵御外界病原体的物理屏障。然而，临床中常见的现象——局部皮肤感染或刺激常引发全身性免疫应答，如系统性红斑狼疮患者皮肤病变伴随全身多器官损伤——却始终缺乏明确的分子机制解释。研究团队聚焦免疫学核心难题：局部病灶如何通过精准信号传递，激活远端淋巴器官的生发中心反应，进而建立系统性体液免疫应答？
02关键分子筛选：锁定代谢中间物FPP的警报素功能
团队首先从角质形成细胞的代谢网络入手，通过代谢组学分析发现，当皮肤受到金黄色葡萄球菌感染或紫外线辐照时，甲羟戊酸通路的代谢中间物法尼基焦磷酸（FPP）在角质形成细胞内大量累积。进一步的动物实验显示，向小鼠皮肤局部注射FPP可显著增强引流淋巴结的生发中心反应，促进滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化和B细胞增殖，最终提升系统性IgG抗体滴度。这一结果初步证实FPP作为内源性信号分子，具备调控全身体液免疫的潜力。
为明确FPP的作用靶点，研究团队利用单细胞测序和蛋白质互作技术，发现FPP可特异性结合角质形成细胞表面的TRPV3蛋白。通过基因敲除实验，团队证实TRPV3是FPP发挥免疫调控功能的关键受体：在TRPV3基因敲除小鼠中，FPP无法诱导生发中心反应，系统性抗体应答显著减弱。
03信号通路解析：绘制完整免疫调控轴
借助分子生物学和细胞成像技术，团队解析了FPP激活TRPV3后的下游信号传导机制：FPP与TRPV3胞内结构域结合后，诱导钙离子内流，进而激活Ca²⁺-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2-RAS-ERK两条平行信号通路。这两条通路协同作用，促进角质形成细胞分泌IL-6和CCL20等细胞因子。IL-6可直接作用于T细胞，促进其向Tfh细胞分化；CCL20则通过趋化作用招募树突状细胞和T细胞向淋巴结迁移，共同放大生发中心反应。
04临床转化验证：关联系统性红斑狼疮发病机制
为验证该通路的临床意义，团队对系统性红斑狼疮（SLE）患者皮肤样本进行分析，发现患者角质形成细胞中UPR-甲羟戊酸通路异常激活，FPP-TRPV3-IL-6/CCL20信号轴呈过度活化状态，且通路激活程度与皮肤狼疮疾病活动度评分（CLASI）正相关。动物实验进一步证实，金黄色葡萄球菌定植可通过激活该信号轴加剧小鼠狼疮样病理表现，而特异性敲除角质形成细胞的TRPV3基因则能有效缓解病情。
这项研究揭示了角质形成细胞分泌的一种代谢警报分子在系统性体液免疫中的关键调控作用。团队通过单细胞测序、蛋白质组学等先进技术，解析了该分子与免疫细胞表面受体结合的具体机制，绘制出了一条从皮肤代谢到全身免疫的完整信号通路。这一发现打破了皮肤仅作为局部免疫屏障的传统认知，证明皮肤是参与全身免疫调控的重要器官，为免疫学基础理论的革新提供了关键依据。
《Immunity & Inflammation》论文
芳香分子的免疫增强效应
在研究内源性FPP的过程中，团队意外发现香芹酚、樟脑等植物来源的芳香类化合物，可通过激活TRPV3蛋白产生类似FPP的免疫增强效果。进一步研究显示，这些芳香分子同样能诱导角质形成细胞分泌IL-6和CCL20，促进生发中心反应和系统性抗体应答。
安全性与有效性的双重评估
团队系统评估了芳香类TRPV3激动剂作为疫苗佐剂的潜力。实验结果显示，将香芹酚与流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗联合免疫小鼠，可显著提升抗原特异性IgG抗体滴度，增强小鼠对病原体的抵抗力。与传统铝佐剂相比，芳香佐剂具有生物相容性好、副作用小的优势，且其免疫增强效果可通过分子结构修饰进行精准调控。
内源性与外源性信号的协同作用
研究发现，内源性FPP与外源性芳香素通过共同的TRPV3-Ca²⁺信号轴调控免疫应答，但二者的激活方式存在差异：FPP是细胞代谢产生的警报素，仅在皮肤受到刺激时短暂释放；而芳香素作为外源性激动剂，可通过皮肤渗透持续激活TRPV3。这种“内源性警报+外源性增强”的双模调控系统，为新型疫苗佐剂的研发提供了独特思路。
这一成果不仅为新型疫苗佐剂的开发提供了全新靶点，更为过敏性皮肤病、自身免疫性疾病等免疫相关疾病的治疗提供了潜在的干预策略。
文章结语
两项研究成果的发表，在国际学术界引发广泛关注，被免疫学领域专家评价为“皮肤免疫研究的里程碑式突破”。从基础研究到临床应用，团队已迈出了关键一步。目前，针对代谢警报分子的检测试剂盒研发已进入临床试验阶段，未来有望用于免疫相关疾病的早期诊断；而芳香族TRPV3激动剂作为疫苗佐剂的研究，也已与多家生物医药企业达成合作，加速推进产业化进程。
对于普通民众而言，这一成果的意义同样深远。一方面，它有助于人们更深入地理解皮肤健康与全身免疫的关联，重视皮肤护理在维护整体健康中的作用；另一方面，新型疫苗佐剂的开发，有望提升疫苗的免疫保护效果，为传染病防控、肿瘤免疫治疗等领域带来新的希望。
十年攻关，终成硕果。这支跨学科团队用坚持与创新，在皮肤代谢与免疫调控的交叉领域开辟了新的天地。未来，随着研究的不断深入，我们有理由相信，这一成果将在守护人类健康的道路上发挥更加重要的作用，为全球免疫医学发展贡献中国智慧。
参考文献
1：A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity
2：Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response
免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见
编辑｜Zhang.ZG
审核｜Geng.ZG