癌症术后复发与转移是临床治疗的一大难题，传统放化疗手段往往难以彻底清除残留癌细胞，且会对机体免疫系统造成损伤。近年来，肿瘤免疫治疗凭借激活自身免疫系统对抗肿瘤的独特优势，成为研究热点。其中，巨噬细胞作为免疫系统的关键组成部分，因其在肿瘤微环境中的双重作用备受关注。

巨噬细胞具有高度可塑性，在肿瘤微环境中可分为M1和M2两种表型。M1型巨噬细胞能分泌促炎细胞因子，诱导肿瘤组织炎症反应，发挥抗肿瘤活性；而M2型巨噬细胞则会抑制免疫反应，促进血管生成与肿瘤进展。如何调控巨噬细胞表型，使其向抗肿瘤的M1型极化，成为突破术后癌症免疫治疗瓶颈的关键方向。

2026年2月12日发表于《Science Bulletin》的研究《 Local macrophage dynamics-inspired engineering of time-programmed nano-vaccine scaffoldfor postoperative cancerimmunotherapy》，正是基于巨噬细胞的动态变化规律，设计出时间程序化纳米疫苗支架，为术后癌症免疫治疗提供了全新策略。

01精准设计与多维度验证

研究团队首先深入分析了术后肿瘤微环境中巨噬细胞的动态变化特征。通过动物实验发现，术后早期（1-3天），肿瘤部位以促炎的M1型巨噬细胞浸润为主，但随着时间推移（7-14天），M2型巨噬细胞逐渐占据主导，形成免疫抑制微环境。基于这一规律，团队构建了具有时间程序化释放功能的纳米疫苗支架。

该支架以生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，通过调控材料的降解速率，实现两种关键药物的分阶段释放。第一阶段，在术后1-3天快速释放TLR4激动剂脂多糖（LPS），激活初始巨噬细胞向M1型极化；第二阶段，在术后7-14天缓慢释放抗CSF-1R抗体，阻断M2型巨噬细胞的存活信号通路，抑制其增殖与功能。为确保药物释放的精准性，团队采用体外药物释放实验进行验证，结果显示，LPS在3天内释放率超过80%，而抗CSF-1R抗体在14天内持续稳定释放，释放曲线与预设的时间程序高度契合。

细胞水平实验：验证巨噬细胞极化与抗肿瘤活性

在细胞实验阶段，团队将构建的纳米疫苗支架与巨噬细胞共培养，通过流式细胞术检测巨噬细胞表面标志物的表达变化。结果表明，经过LPS处理后，巨噬细胞表面CD80、CD86等M1型标志物的表达显著上调，而CD206、Arg-1等M2型标志物表达明显下降，证明支架能有效诱导巨噬细胞向M1型极化。同时，Transwell实验显示，极化后的M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的迁移与侵袭能力具有显著抑制作用，且能通过分泌TNF-α、IFN-γ等细胞因子，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

为进一步探究抗CSF-1R抗体的作用机制，团队利用小干扰RNA（siRNA）沉默巨噬细胞中的CSF-1R基因，发现M2型巨噬细胞的增殖活性明显降低，且其分泌的VEGF、TGF-β等促肿瘤细胞因子水平显著下降。这表明抗CSF-1R抗体可通过阻断CSF-1/CSF-1R信号通路，抑制M2型巨噬细胞的促肿瘤功能。

动物体内实验：评估术后免疫治疗效果

团队构建了小鼠乳腺癌术后复发模型，将纳米疫苗支架植入手术切除部位，设置空白对照组、单一LPS处理组、单一抗CSF-1R抗体处理组以及联合处理组进行对比实验。术后定期监测小鼠肿瘤复发情况与生存时间，结果显示，纳米疫苗支架处理组的小鼠肿瘤复发率仅为20%，显著低于对照组的80%，且生存时间较对照组延长了近2倍。

通过免疫组化分析发现，支架植入部位的M1型巨噬细胞浸润数量明显增加，而M2型巨噬细胞数量显著减少。同时，肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润比例大幅提升，表明纳米疫苗支架不仅能调控巨噬细胞表型，还能激活适应性免疫反应，增强抗肿瘤效果。此外，团队对小鼠的肝、肾等重要器官进行组织学检查，未发现明显的毒性损伤，证明该纳米疫苗支架具有良好的生物安全性。

02巨噬细胞对抗肿瘤的机制解析

M1型巨噬细胞的直接抗肿瘤作用

M1型巨噬细胞是机体抗肿瘤免疫的重要效应细胞，其主要通过以下几种方式发挥作用：

一是吞噬杀伤肿瘤细胞，M1型巨噬细胞表面表达多种模式识别受体，可识别肿瘤细胞表面的异常抗原，通过胞吞作用将肿瘤细胞吞噬，并在细胞内通过溶酶体酶将其降解；

二是分泌细胞因子与趋化因子，如TNF-α、IFN-γ、IL-12等，这些细胞因子不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能招募并激活其他免疫细胞，如CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞等，共同参与抗肿瘤免疫反应；

三是提呈肿瘤抗原，M1型巨噬细胞作为抗原提呈细胞，可将肿瘤抗原加工处理后提呈给T细胞，激活特异性抗肿瘤免疫应答。

调控肿瘤微环境，抑制M2型巨噬细胞促肿瘤功能

在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞通过多种途径促进肿瘤进展，包括分泌促血管生成因子（如VEGF），促进肿瘤血管新生，为肿瘤细胞提供营养与氧气；分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，促进肿瘤细胞侵袭与转移；分泌免疫抑制细胞因子（如IL-10、TGF-β），抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞的活性，形成免疫抑制微环境。

该研究中的纳米疫苗支架通过分阶段释放药物，一方面在术后早期诱导巨噬细胞向M1型极化，增强抗肿瘤免疫；另一方面在后期阻断M2型巨噬细胞的存活信号，减少其数量与功能。此外，M1型巨噬细胞分泌的细胞因子还能抑制M2型巨噬细胞的极化与增殖，形成正向循环，重塑肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。

激活适应性免疫反应，形成长期抗肿瘤免疫记忆

除了直接发挥抗肿瘤作用，巨噬细胞还能与适应性免疫系统相互作用，激活长期抗肿瘤免疫记忆。M1型巨噬细胞提呈的肿瘤抗原可激活CD8+细胞毒性T细胞，使其分化为效应T细胞，特异性杀伤肿瘤细胞。同时，部分效应T细胞会转化为记忆T细胞，当机体再次遇到相同肿瘤抗原时，记忆T细胞可迅速活化，产生强烈的免疫应答，有效防止肿瘤复发与转移。在该研究的动物实验中，团队发现纳米疫苗支架处理组的小鼠在术后6个月再次接种肿瘤细胞后，肿瘤生长受到显著抑制，证明该策略能诱导长期免疫记忆。

03研究意义与展望

这项研究首次清晰描绘了术后肿瘤微环境中巨噬细胞的动态变化特征，打破了传统伤口愈合动态规律对肿瘤微环境的认知局限，在此基础上开发的时间编程纳米疫苗支架，通过精准适配巨噬细胞动态实现了免疫重塑，不仅为术后癌症免疫治疗提供了全新的可转化方案，也为靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗开辟了新的设计思路。当与临床已有的免疫检查点抑制剂联合使用时，可进一步提升疗效，具有广阔的临床应用前景。

参考文献

1：Local macrophage dynamics-inspired engineering of time-programmed nano-vaccine scaffoldfor postoperative cancerimmunotherapy

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编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG