心肌梗死（MI）是全球范围内致死率极高的心血管疾病，心肌缺血缺氧引发的大量心肌细胞死亡是心功能恶化、心力衰竭的核心诱因。近年来，铁死亡作为一种以铁离子依赖和脂质过氧化为核心特征的新型程序性细胞死亡方式，成为心血管疾病领域的研究热点。然而，m6A表观遗传修饰在心肌细胞铁死亡中的调控机制尚不明确，这一空白为心肌梗死的靶向治疗留下了探索空间。南京医科大学周祥教授团队聚焦这一科学问题，开展了系统性研究。

2026年3月3日，南京医科大学周祥独立通讯在PNAS 在线发表题为“METTL3-mediated N6-methyladenosine modification of Dnajb1 modulates cardiomyocyte ferroptosis during myocardial infarction”的研究论文。

研究背景：为何聚焦m6A与铁死亡

心肌梗死发生后，心肌细胞持续死亡会导致心功能不可逆下降，最终诱发心力衰竭。现有研究表明，除了传统的凋亡和坏死，铁死亡在缺血性心肌损伤中扮演着关键角色，但具体的分子调控机制仍不明确。

m6A（N6-甲基腺苷）是真核生物mRNA中最常见的表观遗传修饰，主要由甲基转移酶METTL3催化生成，参与调控RNA的稳定性、翻译效率等多个过程。此前已有研究提示m6A修饰与心血管疾病发生发展相关，但它是否通过调控铁死亡影响心肌梗死进展，始终未有明确答案。

基于此，周祥团队围绕“m6A修饰如何调控心肌细胞铁死亡”这一核心问题，展开了从筛选靶标到功能验证、机制解析的系统性研究。

实验过程与关键发现

全转录组测序筛选关键基因

研究团队首先构建了小鼠心肌梗死模型，并在术后4周采集小鼠左心室组织，同时对原代小鼠心肌细胞进行缺氧处理。通过甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）的整合分析，发现心肌梗死小鼠心肌组织及缺氧处理的心肌细胞中，整体m6A修饰水平显著升高。进一步筛选出在缺血缺氧条件下，m6A修饰水平升高但mRNA丰度下降的关键基因——DNAJB1。

DNAJB1抗铁死亡功能验证

为明确DNAJB1在心肌细胞铁死亡中的作用，研究团队进行了细胞功能实验。结果显示，在缺氧心肌细胞中，铁死亡抑制剂Fer-1的细胞保护效果显著优于凋亡抑制剂Z-VAD-FMK或自噬抑制剂3-MA，提示铁死亡是缺氧诱导心肌细胞死亡的主要方式。而过表达DNAJB1能够有效抑制缺氧诱导的促铁死亡效应蛋白（如ACSL4、TFRC）表达，同时显著减轻细胞内铁过载、谷胱甘肽（GSH）耗竭及脂质过氧化物（LPO）积累，并维持线粒体超微结构完整性，充分证明DNAJB1对心肌细胞铁死亡具有显著的保护作用。

m6A修饰调控DNAJB1的分子机制

通过机制研究，团队揭示了METTL3介导的m6A修饰调控DNAJB1的具体过程。正常生理状态下，m6A阅读蛋白IGF2BP3通过识别DNAJB1 mRNA上的m6A位点，维持其稳定性。然而，在缺氧或心肌梗死状态下，甲基转移酶METTL3表达显著上调，直接结合DNAJB1 mRNA并增加其m6A修饰水平。上调的METTL3与IGF2BP3竞争性结合DNAJB1 mRNA，破坏了IGF2BP3对mRNA的稳定作用，导致DNAJB1 mRNA降解加速，蛋白表达水平下降。

DNAJB1调控铁死亡的下游通路

进一步研究发现，DNAJB1通过抑制自噬-溶酶体途径发挥抗铁死亡作用。DNAJB1能够与抗氧化蛋白GPX4结合，阻止其被自噬-溶酶体降解，从而维持GPX4的蛋白水平。GPX4是抑制脂质过氧化的关键酶，其稳定表达可有效逆转缺氧引起的GSH消耗和LPO积累，最终抑制心肌细胞铁死亡。

体内实验验证治疗潜力

为验证上述机制的体内有效性，研究团队利用心肌特异性cTnT启动子驱动的腺相关病毒（AAV9），在心肌梗死小鼠体内过表达DNAJB1。结果显示，过表达DNAJB1显著改善了小鼠心脏功能，缩小了梗死面积，并减轻了心肌纤维化程度。而当同时过表达METTL3时，DNAJB1的心脏保护作用和抗铁死亡效应被明显抵消，进一步证实了METTL3对DNAJB1的负向调控作用。

m6A修饰治疗心肌梗死的机制

结合体外细胞实验和体内动物实验，该研究完整阐明了m6A修饰在心肌梗死中调控铁死亡的机制：

01生理状态下

METTL3表达水平较低，IGF2BP3识别Dnajb1 mRNA的m6A位点，维持Dnajb1 mRNA稳定，Dnajb1蛋白持续表达，抑制自噬-溶酶体对GPX4的降解，GPX4保持较高水平，清除细胞内脂质过氧化物，维持心肌细胞氧化还原稳态，抑制铁死亡发生。

02心肌梗死发生后

缺血缺氧诱导METTL3表达显著上调，过量的METTL3竞争性结合Dnajb1 mRNA，增强Dnajb1的m6A修饰，打破IGF2BP3的稳定作用，加速Dnajb1 mRNA降解，导致：

Dnajb1蛋白表达下降，对自噬-溶酶体通路的抑制作用解除；

自噬-溶酶体过度激活，介导GPX4蛋白降解；

GPX4减少导致细胞抗氧化能力下降，脂质过氧化物大量堆积，同时铁离子稳态失衡，最终驱动心肌细胞铁死亡，加重心肌损伤，促进心力衰竭发生。

03过表达Dnajb1的保护效应

通过基因干预上调Dnajb1表达，可以重新抑制自噬-溶酶体介导的GPX4降解，维持GPX4的抗氧化功能，减少心肌细胞铁死亡，从而缩小梗死面积、抑制心脏纤维化，改善心肌梗死后心功能。

结     语

本研究首次揭示了METTL3/DNAJB1/GPX4轴在心肌细胞铁死亡中的调控作用，阐明了m6A修饰通过“writers-readers”竞争机制调控靶基因mRNA稳定性的新模式，为心肌梗死的表观遗传治疗提供了重要的理论依据。研究中AAV9介导的DNAJB1过表达展现出良好的体内治疗效果，为心肌梗死的基因治疗奠定了实验基础。

未来，基于该研究成果，可进一步开发靶向METTL3的小分子抑制剂，或优化DNAJB1基因治疗方案，开展临床前研究和临床试验。同时，探索m6A修饰与其他表观遗传修饰（如组蛋白修饰、非编码RNA）在心肌梗死中的协同作用，有望为心血管疾病的精准治疗开辟更广阔的前景。

参考文献

1：METTL3-mediated N6-methyladenosine modification of Dnajb1 modulates cardiomyocyte ferroptosis during myocardial infarctio

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG