铁死亡是2012年被发现的一种铁依赖性新型细胞程序性死亡方式，由过氧化脂质过度堆积诱导发生，对维持外周CD4+和CD8+ T细胞的稳态与功能至关重要。此前研究已证实，对体液免疫和疫苗保护起核心作用的滤泡辅助性T细胞（TFH细胞）因脂质过氧化旺盛，对铁死亡格外敏感，补硒抑制铁死亡可放大TFH细胞功能，增强疫苗效力。然而，T细胞对铁死亡敏感性和抗性的生理决定因素，始终是免疫学领域悬而未决的关键问题。

2026年3月4日，澳大利亚昆士兰大学余迪院士团队联合齐鲁工业大学（山东省科学院）、华中科技大学附属同济医院等多家国内外科研机构，在《Nature》发表题为《Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity》的研究论文，首次揭示饮食中不饱和脂肪酸构成差异通过重塑T细胞脂质组成，调控其铁死亡抵抗力，进而影响T细胞稳态、分化及免疫功能的全新机制。

实验研究过程

01 发现饮食对T细胞铁死亡的调控作用

研究团队首先聚焦实验鼠粮的营养差异，发现不同批次标准啮齿动物饲料中，多不饱和脂肪酸（PUFA）与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例存在波动。通过对比喂养实验，他们观察到：低PUFA/MUFA比率饲料喂养的小鼠，其TFH细胞的铁死亡抵抗力显著增强，生发中心B细胞数量及抗体分泌水平也随之提升；而高PUFA/MUFA比率饲料喂养的小鼠，T细胞脂质过氧化水平升高，铁死亡敏感性显著增加。这一发现让团队意识到，饮食中的脂肪酸比例可能是调控T细胞铁死亡的关键变量。

02 验证机制的普适性：从动物模型到人类队列

为确认该机制在人体中的适用性，研究团队开展了多中心健康人群队列研究。结果显示，人外周血CD4+和CD8+ T细胞的铁死亡抵抗性与身体质量指数（BMI）无关，而是与血浆脂质成分中PUFA/MUFA比值呈显著负相关——即血浆中PUFA/MUFA比值越低，T细胞对铁死亡的抵抗力越强。这一结果表明，饮食对T细胞铁死亡的调控作用具有跨物种的普适性。

03 探索临床转化潜力：CAR-T细胞治疗的联合应用

在人源化免疫缺陷小鼠模型中，研究团队进一步验证了该机制的临床价值。他们将CAR-T细胞治疗与低PUFA/MUFA比率饮食喂养相结合，结果发现，联合治疗组小鼠的CAR-T细胞脂质活性氧（ROS）水平显著降低，体内存活时间明显延长，小鼠生存期较单纯CAR-T治疗组延长50%以上。这一实验为肿瘤免疫治疗的优化提供了全新思路。

04 解析分子机制：ACSL4酶的关键作用

为揭示饮食调控T细胞铁死亡的分子机制，研究团队通过基因测序、蛋白质组学分析等技术，锁定了负责长链脂肪酸活化的关键酶——ACSL4。实验证实，ACSL4在T细胞中高表达，且具有显著的底物偏好性，它会优先催化PUFA代谢，将其整合到细胞膜磷脂中，从而改变细胞膜的脂质组成，增加细胞膜对脂质过氧化的易感性，最终决定T细胞面对铁死亡应激时的命运。当饮食中PUFA比例较高时，ACSL4介导的PUFA代谢增强，细胞膜中过氧化脂质堆积，T细胞铁死亡敏感性升高；而低PUFA/MUFA比率饮食则会减少ACSL4的底物供应，降低细胞膜脂质过氧化水平，增强T细胞铁死亡抵抗力。

免疫调控机制

01对T细胞稳态与分化的调控

T细胞的稳态维持和正常分化是免疫系统发挥功能的基础。该研究发现，饮食通过调控T细胞铁死亡抗性，影响T细胞的存活与分化：低PUFA/MUFA比率饮食增强T细胞铁死亡抵抗力，有利于TFH细胞的生成与功能维持，进而促进生发中心反应，提升体液免疫水平；而高PUFA/MUFA比率饮食则会诱导T细胞发生铁死亡，破坏T细胞稳态，导致免疫功能紊乱。

02对体液免疫的影响

TFH细胞是体液免疫的核心调控细胞，其功能异常会直接影响B细胞的活化、增殖和抗体分泌。研究表明，低PUFA/MUFA比率饮食可增强TFH细胞的铁死亡抵抗力，使其能够在脂质过氧化环境中存活并发挥功能，促进生发中心B细胞向浆细胞分化，增加抗体产生。这一机制为通过饮食干预增强疫苗效力提供了理论依据——例如，在疫苗接种期间调整饮食中PUFA与MUFA的比例，可能提升疫苗诱导的抗体水平，增强免疫保护效果。

03对肿瘤免疫的调控

在肿瘤免疫中，T细胞的存活与功能直接决定免疫治疗的效果。高PUFA/MUFA比率饮食会导致T细胞铁死亡敏感性增加，使其在肿瘤微环境的氧化应激压力下更容易死亡，削弱抗肿瘤免疫反应；而低PUFA/MUFA比率饮食或靶向ACSL4的药物干预，则可增强T细胞铁死亡抵抗力，延长T细胞在肿瘤微环境中的存活时间，提升其抗肿瘤活性。CAR-T细胞治疗与低PUFA/MUFA比率饮食的联合应用，正是这一机制的临床转化体现。

总     结

该研究不仅阐明了“脂质代谢-T细胞铁死亡抗性”这一免疫调控轴的关键作用，还揭示了免疫学研究中容易被忽视的实验变量——标准化鼠粮的营养成分偏差可能显著影响实验结果，为免疫学研究的实验设计提供了重要参考。

在临床应用方面，该研究为免疫干预提供了全新策略：通过调整饮食中PUFA与MUFA的比例，或开发靶向ACSL4等脂质代谢关键分子的药物，可优化免疫反应，增强疫苗效力，提升CAR-T细胞治疗等免疫疗法的效果。此外，这一机制还为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的免疫失衡治疗，以及自身免疫性疾病的干预提供了新的思路。

参考文献

1：A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG