在癌症治疗领域，免疫疗法曾被寄予厚望，然而实体瘤的复杂微环境却成为了免疫疗法发挥作用的巨大阻碍。实体瘤内部存在着一种被称为“瓦伯格效应”的代谢特征，即肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也会优先通过糖酵解途径大量消耗葡萄糖，导致肿瘤微环境中葡萄糖极度匮乏。

对于免疫细胞中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）而言，葡萄糖是维持其活性和功能的关键能量来源。在健康状态下，静息的T细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化获取能量，但当T细胞被抗原激活后，会迅速切换为有氧糖酵解代谢模式，以满足增殖、分化和发挥细胞毒性功能的需求。然而，在实体瘤微环境中，肿瘤细胞对葡萄糖的疯狂掠夺使得T细胞陷入能量危机，其存活、增殖、细胞因子产生以及细胞毒性杀伤能力均受到严重抑制，最终导致免疫治疗效果大打折扣。

为了突破这一困境，加州大学洛杉矶分校Manish J. Butte团队将目光投向了一种特殊的糖类——纤维二糖。纤维二糖是纤维素的组成单元，含有β - 1,4糖苷键，动物及肿瘤细胞无法水解这种化学键，但真菌和微生物却进化出了相应的酶来分解纤维二糖获取葡萄糖。基于这一特性，团队提出了一个大胆的假设：通过基因工程技术，为T细胞植入真菌来源的代谢通路，使其能够利用纤维二糖作为专属能量来源，从而绕过肿瘤微环境中的葡萄糖竞争，恢复并增强T细胞的抗肿瘤功能。

2026年2月24日，加州大学洛杉矶分校Manish J. Butte团队在《Cell》发表的开创性的研究论文“Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition”，通过为T细胞装备来自真菌的纤维二糖代谢通路，让T细胞获得了专属能量来源，成功绕过肿瘤的葡萄糖竞争，为实体瘤免疫治疗打开了全新方向。

从基因改造到动物验证

1基因工程改造T细胞

研究团队首先从粗糙脉孢菌中获取了两种关键蛋白质的基因，分别是纤维二糖转运蛋白和β - 葡萄糖苷酶。纤维二糖转运蛋白能够帮助细胞摄取纤维二糖，而β - 葡萄糖苷酶则可以将纤维二糖水解为葡萄糖。

接下来，团队利用基因编辑技术，将这两种基因分别导入小鼠T细胞和人类嵌合抗原受体（CAR） - T细胞中。在小鼠T细胞实验中，研究人员通过慢病毒载体将基因递送到细胞内，确保基因能够稳定整合到T细胞的基因组中并表达相应的蛋白质。对于人类CAR - T细胞，团队采用了更高效的基因转染方法，以提高基因导入的成功率和表达效率。

为了验证基因改造是否成功，研究人员通过流式细胞术检测T细胞表面纤维二糖转运蛋白的表达情况，同时利用酶活性测定法检测细胞内β - 葡萄糖苷酶的活性。结果显示，经过基因改造的T细胞成功表达了这两种蛋白质，具备了摄取和分解纤维二糖的能力。

2体外功能验证

在确认T细胞成功获得代谢纤维二糖的能力后，研究团队进行了一系列体外实验，以验证改造后的T细胞在葡萄糖缺乏环境下的功能。

细胞存活与增殖实验：将改造后的T细胞和未改造的T细胞分别置于葡萄糖缺乏的培养基中，并添加纤维二糖作为能量来源。通过细胞计数和流式细胞术分析发现，在葡萄糖缺乏的情况下，未改造的T细胞存活数量急剧减少，增殖能力几乎丧失；而改造后的T细胞则能够利用纤维二糖维持存活，并保持一定的增殖能力。进一步的细胞凋亡检测显示，改造后的T细胞凋亡率显著低于未改造的T细胞。

细胞因子产生实验：细胞因子在免疫反应中起着重要的调节作用，如干扰素 - γ（IFN - γ）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等能够增强免疫细胞的抗肿瘤活性。研究人员通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测T细胞在葡萄糖缺乏且添加纤维二糖条件下的细胞因子分泌情况。结果表明，改造后的T细胞能够分泌大量的IFN - γ和TNF - α，而未改造的T细胞分泌量则极低。这说明改造后的T细胞在能量受限的环境下，仍能保持良好的免疫调节功能。

细胞毒性杀伤实验：为了检测改造后的T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，研究人员将改造后的T细胞与肿瘤细胞共培养，并通过乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测肿瘤细胞的损伤情况。结果显示，在葡萄糖缺乏的环境中，改造后的T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率显著高于未改造的T细胞。进一步的机制研究发现，改造后的T细胞能够更有效地释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

3动物模型实验

为了进一步验证改造后的T细胞在体内的抗肿瘤效果，研究团队构建了多种小鼠肿瘤模型，包括EL4 - OVA淋巴瘤模型、B16 - ND4黑色素瘤模型和MC38 - OVA腺癌模型。

肿瘤生长抑制实验：将改造后的T细胞和未改造的T细胞分别输注到荷瘤小鼠体内，并观察肿瘤的生长情况。结果显示，输注改造后的T细胞的小鼠，肿瘤生长速度明显减缓，肿瘤体积显著小于输注未改造T细胞的小鼠。在部分小鼠中，肿瘤甚至出现了明显的缩小和消退。

生存期延长实验：通过对荷瘤小鼠的生存期进行观察，研究人员发现输注改造后的T细胞的小鼠生存期显著延长。在EL4 - OVA淋巴瘤模型中，输注改造后的T细胞的小鼠中位生存期比输注未改造T细胞的小鼠延长了约[X]天；在B16 - ND4黑色素瘤模型和MC38 - OVA腺癌模型中，也得到了类似的结果。

代谢分析实验：为了探究改造后的T细胞在体内利用纤维二糖的情况，研究团队利用液相色谱 - 质谱联用技术（LC - MS）对小鼠肿瘤组织和血液中的纤维二糖及葡萄糖浓度进行了检测。结果显示，输注改造后的T细胞的小鼠，肿瘤组织中的纤维二糖浓度明显降低，而葡萄糖浓度则相对稳定；同时，血液中的纤维二糖浓度也有所下降，表明改造后的T细胞在体内能够有效摄取和利用纤维二糖。

改造后的T细胞治疗肿瘤机制

01专属能量供应，绕过葡萄糖竞争

改造后的T细胞通过表达真菌来源的纤维二糖转运蛋白和β - 葡萄糖苷酶，获得了摄取和分解纤维二糖的能力。由于肿瘤细胞无法利用纤维二糖，改造后的T细胞在肿瘤微环境中拥有了专属的能量来源，无需与肿瘤细胞竞争葡萄糖。

在葡萄糖缺乏的情况下，改造后的T细胞能够将纤维二糖转运至细胞内，通过β - 葡萄糖苷酶的水解作用将其分解为葡萄糖，进而通过糖酵解途径产生能量，维持细胞的存活和功能。这种专属能量供应机制使得T细胞在肿瘤微环境中不再受限于葡萄糖的匮乏，能够持续发挥抗肿瘤作用。

02维持细胞代谢活性，增强免疫功能

葡萄糖不仅是细胞的能量来源，还参与了许多重要的生物合成过程。在肿瘤微环境中，葡萄糖缺乏会导致T细胞代谢紊乱，影响细胞的增殖、分化和细胞因子产生。

改造后的T细胞利用纤维二糖产生的葡萄糖，能够维持正常的代谢活性。一方面，葡萄糖通过糖酵解途径产生的ATP为细胞提供能量，支持细胞的增殖和存活；另一方面，葡萄糖还可以通过磷酸戊糖途径产生核苷酸和NADPH等生物合成前体，为细胞的生长和分化提供物质基础。此外，充足的葡萄糖供应还能够维持T细胞内乙酰辅酶A的水平，保证组蛋白的乙酰化修饰，从而促进促炎基因的转录，增强细胞因子的产生，进一步增强免疫功能。

03增强细胞毒性杀伤能力，有效清除肿瘤细胞

改造后的T细胞在获得稳定能量供应和维持代谢活性的基础上，其细胞毒性杀伤能力也得到了显著增强。

当改造后的T细胞识别到肿瘤细胞表面的抗原后，会通过一系列信号传导途径激活细胞毒性机制。首先，T细胞表面的T细胞受体（TCR）与肿瘤细胞表面的抗原结合，激活下游信号通路，导致细胞内钙离子浓度升高，进而触发细胞毒性颗粒的释放。这些颗粒中含有穿孔素和颗粒酶等物质，穿孔素能够在肿瘤细胞膜上形成孔道，使颗粒酶进入肿瘤细胞内，诱导肿瘤细胞凋亡。

此外，改造后的T细胞还能够通过表达死亡受体配体，如Fas配体（FasL），与肿瘤细胞表面的死亡受体结合，启动死亡受体介导的凋亡途径，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，改造后的T细胞分泌的大量细胞因子，如IFN - γ和TNF - α，也能够直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并招募其他免疫细胞共同参与抗肿瘤免疫反应。

结     语

这项研究打破了免疫细胞代谢依赖葡萄糖的固有认知，通过合成生物学改造为T细胞设计了一条全新的专属代谢通路，不仅解决了实体瘤免疫治疗的核心瓶颈，还开创了“代谢改造+免疫治疗”的全新治疗范式。目前研究已经在小鼠模型中验证了显著的疗效，并且和现有CAR-T、TIL治疗技术兼容性良好，下一步即将推进人体临床试验，有望在未来几年内转化为临床治疗方案，为实体瘤患者带来新的希望。

正如研究团队所言，这一思路还可以拓展：未来还可以改造T细胞利用更多肿瘤无法利用的营养物质，甚至可以通过改造代谢通路让T细胞更好地利用肿瘤微环境中的其他营养成分，进一步增强免疫治疗的效果。这场发生在肿瘤内部的能量战争，我们终于找到了打破僵局的全新武器。

参考文献

1：Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG