白血病，作为一类严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，传统化疗虽能在一定程度上缓解病情，但化疗后肿瘤残留病灶导致的高复发率，始终是提升治疗效果的一大障碍。在免疫细胞治疗领域，嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞疗法凭借较低的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征风险，展现出良好的应用前景。然而，成熟CAR-NK细胞输注后在体内持久性不足，往往需要高剂量、多次输注，这不仅增加了治疗的复杂性，也提高了治疗成本，成为其临床应用的主要瓶颈。

在此背景下，2026年2月24日，中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院王金勇研究员团队在国际顶级期刊《Cell Stem Cell》发表题为《Pluripotent stem cell-derived CAR-NK progenitor therapy targets minimal residual disease and prevents relapse in leukemia models》的研究论文，开发出多能干细胞诱导来源的CARiNK祖细胞（CAR-iNKP）疗法，为白血病治疗带来了新的曙光。

实验过程

多能干细胞诱导生成iNKP细胞

研究团队首先将目光聚焦于多能干细胞，借助类器官培养系统，成功从多能干细胞中大量诱导生成诱导自然杀伤谱系定向祖细胞（iNKP）。类器官培养系统为细胞提供了类似体内的微环境，有利于多能干细胞向特定谱系分化。通过优化培养条件和诱导因子组合，团队实现了iNKP细胞的高效扩增，为后续的研究奠定了坚实的细胞基础。

基因工程改造CAR-R4iNKP细胞

尽管iNKP细胞在体外可高效分化为功能性iNK细胞，但在免疫缺陷小鼠体内，iNK细胞的生成数量较低。经过深入研究，团队发现相比脐带血或外周血来源的NK前体细胞，iNKP细胞几乎不表达趋化因子CXCR4，而CXCR4对于造血祖细胞归巢至骨髓至关重要。

为解决这一问题，研究人员通过基因工程技术，向多能干细胞中敲入CXCR4基因，获得了表达CXCR4的iNKP细胞（R4-iNKP）。进一步地，他们将靶向B细胞白血病抗原CD19或T细胞白血病抗原CD7的嵌合抗原受体（CAR）在多能干细胞阶段与CXCR4一同引入，成功制备出CAR-R4iNKP细胞。这种经过基因改造的细胞，既具备了向骨髓归巢的能力，又拥有了特异性识别肿瘤细胞的CAR分子。

动物模型验证治疗效果

为验证CAR-R4iNKP细胞的治疗效果，研究团队构建了人源CD19+B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和CD7+T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）荷瘤小鼠模型。

肿瘤侵袭保护实验：将CAR-R4iNKP细胞输注到荷瘤小鼠体内，结果发现，CAR-R4iNKP细胞能够高效迁移至骨髓，并在体内分化为成熟的CAR-iNK细胞。这些CAR-iNK细胞能够精准识别并杀伤肿瘤细胞，显著保护小鼠免受肿瘤侵袭，部分实现了长期无瘤生存。

化疗联合治疗实验：在荷瘤小鼠接受常规化疗后，研究人员对其进行单次低剂量CAR-R4iNKP细胞输注。结果显示，这种联合治疗方案能够有效清除肿瘤残留病灶，显著降低肿瘤复发率，治疗效果远优于单纯化疗或化疗联合输注成熟CAR-NK细胞。

CAR-iNK细胞疗法治疗机制

高效归巢与持续生成CAR-iNK细胞

CAR-R4iNKP细胞表面表达的CXCR4分子，使其能够精准识别骨髓微环境中的趋化因子信号，从而高效迁移至骨髓。一旦到达骨髓，CAR-R4iNKP细胞便会在局部微环境的作用下，持续分化为成熟的CAR-iNK细胞。这些CAR-iNK细胞在多个器官和外周血中可存活超过80天，为长期清除肿瘤细胞提供了保障。

特异性识别与杀伤肿瘤细胞

CAR分子是CAR-iNK细胞疗法的核心“武器”。CAR分子由抗原结合区、跨膜区和胞内信号区组成，其中抗原结合区能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，如B-ALL细胞表面的CD19和T-ALL细胞表面的CD7。当CAR分子与肿瘤细胞表面的抗原结合后，会激活胞内信号区，触发NK细胞的杀伤机制，通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，直接杀伤肿瘤细胞。

清除微小残留病灶，预防肿瘤复发

传统化疗虽然能够大量杀伤肿瘤细胞，但往往难以彻底清除微小残留病灶（MRD），这是导致白血病复发的主要原因。CAR-iNK细胞凭借其强大的杀伤能力和在体内的持久性，能够深入到骨髓等肿瘤细胞可能藏匿的部位，有效清除MRD。此外，CAR-iNK细胞还能够调节肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，进一步降低肿瘤复发的风险。

结     语

这项研究开发的CAR-iNK祖细胞疗法，克服了传统CAR-NK细胞输注的局限性，为白血病治疗提供了一种全新的策略。与传统CAR-NK细胞疗法相比，CAR-iNKP细胞疗法具有以下优势：一是能够在体内持续生成CAR-iNK细胞，减少了输注次数和剂量；二是具备高效的骨髓归巢能力，能够更精准地到达肿瘤病灶；三是与化疗联合使用时，能够显著清除微小残留病灶，降低肿瘤复发率。

未来，随着研究的不断深入，CAR-iNK祖细胞疗法有望在临床上得到广泛应用。研究团队将进一步优化细胞制备工艺，提高细胞的纯度和活性，同时开展更多的临床试验，验证其在人类患者中的安全性和有效性。此外，该疗法还可能拓展到其他类型的癌症治疗中，为更多癌症患者带来希望。

参考文献

1：Pluripotent stem cell-derived CAR-NK progenitor therapy targets minimal residual disease and prevents relapse in leukemia models

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG