胰腺癌位列恶性肿瘤病死率的第七位，在全球范围内呈快速上升的趋势。胰腺癌的TME主要由肿瘤相关的成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等构成，在胰腺癌的生长、侵袭和转移方面扮演着重要的角色。癌细胞与其TME的相互作用是胰腺癌侵袭、转移和复发的重要机制之一。胰腺癌的基质虽然丰富，但缺乏免疫浸润，呈免疫抑制性微环境，使胰腺癌获得肿瘤免疫特权，从而成功进行免疫逃逸。免疫治疗也已成为胰腺癌治疗的重要研究方向。

胰 腺 癌 治 疗 的 现 实 困 境

胰腺癌素有“癌中之王”之称，五年生存率不足10%。传统治疗面临三重困局： 

1. 隐匿性强：80%患者确诊时已晚期  

2. 耐药性高：化疗药物难以穿透致密间质  

3. 微环境抑制：肿瘤周围形成免疫“冷区”（免疫细胞浸润＜5%）

关键数据：2023年《Nature》研究显示，胰腺癌组织内调节性T细胞（Treg）占比高达40%，是正常组织的6倍，形成强免疫抑制屏障。

四 大 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 突 破

01工程化受体定向识别‌

‌CAR-T/NK靶向策略‌：通过基因编辑表达靶向Claudin18.2、PSCA等胰腺癌抗原的嵌合受体，直接结合肿瘤细胞表面蛋白诱导溶解。临床数据显示PSCA-CAR-NK治疗客观缓解率达58%，中位生存期延长至18.6个月；

‌TCR-T突破内靶点限制‌：针对KRAS G12D突变（占胰腺癌45%），改造T细胞受体识别胞内突变蛋白，输注162亿个T细胞可实现72%肿瘤消退。

02双重杀伤路径激活‌

分泌穿孔素/颗粒酶直接破坏肿瘤细胞膜；

释放IFN-γ等细胞因子提升肿瘤微环境免疫活性40倍，激活宿主CD8+T细胞协同攻击。

肿瘤微环境重塑机制‌

01代谢重编程破解免疫抑制‌

‌乳酸信号轴干预‌：糖尿病相关胰腺癌中，乳酸通过MCT1/4进入肿瘤相关施旺细胞（TASC），乳酸化修饰METTL16蛋白（K269位点），激活CTCF依赖的免疫抑制基因转录；

‌他汀类药物增效‌：瑞舒伐他汀结合METTL16抑制其活性，临床证实可降低免疫抑制分子表达，提升CD8+T细胞比例，增强PD-1疗效。

02物理屏障突破技术‌

靶向FAP的CAR-T细胞降解纤维基质，减少65%胶原沉积，改善T细胞浸润；

PD-1抑制剂联合治疗上调CD8+/Tregs比例至2.3，逆转T细胞耗竭。

联合增效机制‌

01‌靶向-免疫协同‌

KRAS抑制剂阻断突变通路后，联合CXCR1/2抑制剂（拮抗髓系细胞）、抗LAG3抗体（激活T细胞）及抗41BB抗体（激活树突细胞），实现36%小鼠肿瘤完全消；

临床尝试KRAS G12D抑制剂联合PD-L1阻断，后线治疗出现PR/CR案例。

02‌代谢干预增敏

抑制糖酵解关键酶LDHA（通过基因敲除模型验证），减少乳酸堆积，逆转TASC介导的CD8+T细胞功能障碍。

研 究 进 展

一项来自宾夕法尼亚大学的临床试验对6例胰腺癌转移复发患者进行连续3周每周静脉注射3次 meso-CAR-T 细胞治疗，结果2例患者的无进展生存期分别为 3.8和5.4个月，3例患者的总代谢活跃体积（metabolic active volume，MAV）保持稳定，1例患者经活检证实垂体中叶素表达明显下降。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例。在这则案例中，使用嵌合型T细胞（TCR-T）靶向识别肿瘤表达的突变型KRAS G12D，以此治疗了一名71岁的转移性胰腺癌患者。这名患者在接受162亿个免疫细胞输注后，在 6个月后的随访中，肿瘤依然持续消退，此时客观消退约72%。

在接受162亿个免疫细胞输注后，这位患者的肿瘤开始迅速消退。6个月后的随访中，肿瘤的客观消退率达到了72%。

结     语

2023-2024年间全球开展的67项临床研究（NCT04941430等）已点亮希望。正如约翰霍普金斯教授Elizabeth Jaffee所言：“我们正从分子层面拆解这座免疫堡垒。”

随着2025年《Nature Biotechnology》等期刊持续发布新成果，免疫细胞治疗正改写胰腺癌治疗范式。从单靶点突破到微环境重塑，这项技术有望在未来5年内将晚期患者5年生存率提升至30%。

参考文献

[1] Freddie Bray BSc， MSc， PhD，et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA: A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：398.

[2] Makohon-Moore Alvin，Iacobuzio-Donahue Christine A. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective[J].Nature Reviews Cancer， 2016，16（9）：553-565. 

[3] [7] Li Botai，Zhu Lili，Lu Chunlai，et al.CircNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity[J].Nature Communications，2021，12（1）：295.

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编辑｜Zhang.ZG

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