音乐界的才子方大同因肺部问题永远离开了我们，享年41岁。这个本应充满希望的年纪，因肺部疾病的困扰，最终带走了这位艺术家的生命。他的离世不仅令我们感到痛心，也让我们重新审视肺部健康，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）这一对现代人健康的巨大威胁。据了解，早在2010年他因气胸（肺塌陷）多次住院治疗。气胸虽然不如慢性阻塞性肺病（COPD）那般广泛为人知，但它也为他的肺部健康埋下了隐患，最终在41岁时，他因肺部问题告别了这个世界。对于很多人来说，肺部疾病可能遥不可及，但对于长期吸烟、空气污染严重或者存在遗传风险的人群来说，慢性阻塞性肺病却是一个越来越普遍的健康问题。

肺中的免疫细胞

肺部是吸入物质（如灰尘、烟雾、花粉和气溶胶）以及呼吸道细菌和病毒的初始损伤目标。免疫细胞在清除致病因子和管理强烈炎症方面起着至关重要的作用，但它们也会增加功能障碍和组织损伤的风险。为了保持适当的肺功能，肺内的免疫细胞必须在产生免疫反应和锻炼耐受性之间保持微妙的平衡。稳态主要由复杂的调节网络介导，涉及非循环常驻免疫细胞亚群和从循环中募集的初始细胞，特别是通过先天免疫和适应性免疫提供快速和初始免疫保护的组织驻留细胞。例如，肺泡巨噬细胞（AM）是研究最多的细胞，用于维持肺稳态和启动其他免疫细胞的募集。

肺中的常驻免疫细胞

肺泡巨噬细胞（AM）和肠道固有层巨噬细胞（IM）的自我更新和激活机制。AM和IM是驻留在肺部的巨噬细胞，不仅可以保护肺部免受吸入病原体和过敏原的侵害，还可以防止对无害颗粒的过度免疫反应。AM的维持取决于肺泡腔中驻留巨噬细胞的自我更新。AM通过分泌TGF-β发挥其抗炎作用，TGF限制AM通过自分泌环的激活。AM还通过分泌多种细胞因子和趋化因子来防止吸入病原体，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α、单核细胞趋化蛋白1、RANTES和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。位于肺间质的IM主要来源于募集的循环单核细胞。它们在肺免疫调节中起关键作用，是稳态免疫调节细胞因子（如IL-10、TNF-α、IL-6和IL-1）的重要来源。此外，IMs产生的IL-10可能与Th2过敏性炎症和中性粒细胞哮喘有关。

慢性阻塞性肺病（COPD）的免疫学背景

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种以气流受限、进行性加重的肺部疾病。它通常与长期吸烟、空气污染、职业暴露等因素密切相关，也可能与遗传因素有关。COPD的主要特点是持续的气道炎症，导致气道受损和肺功能逐渐丧失。当前，COPD是全球导致死亡的第三大疾病，每年都夺走数百万人的生命。

免疫系统在COPD的发生和发展中起到了至关重要的作用。COPD患者的肺部组织中，免疫细胞的功能发生了显著变化。正常情况下，免疫细胞能够识别并清除外来病原体以及不正常的细胞，但在COPD患者中，免疫细胞的过度激活和不正常反应却对肺组织造成了持续的损伤。

研究人员通过单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）深入分析了早期慢性阻塞性肺病（COPD）患者肺泡巨噬细胞的功能变化，揭示了其在免疫激活方面的缺陷。研究发现，COPD患者的肺泡巨噬细胞表现出多种功能偏差，包括代谢途径的改变、免疫激活受损以及细胞迁移能力降低。具体而言，这些巨噬细胞在脂质代谢、线粒体功能和化学趋化性方面存在显著差异，且MHC分子表达下调，影响了其在免疫监视中的作用。此外，研究还发现COPD患者肺泡巨噬细胞的增殖和单核细胞样状态增加，提示这些细胞可能来源于血液中的单核细胞。这些发现为理解COPD的免疫病理机制提供了新的见解，并可能为未来的治疗策略提供潜在靶点。

在健康的肺部中，肺泡巨噬细胞调查肺泡并去除病原体和碎片以实现适当的气体交换。在COPD患者的肺泡中，肺泡巨噬细胞积累胆固醇酯。此外，血液单核细胞侵入肺泡并分化为肺泡巨噬细胞。COPD肺泡巨噬细胞的转录组表明TGF-β1相关细胞信号传导，尤其是在单核细胞向巨噬细胞分化的早期阶段。COPD中的肺泡巨噬细胞表现出向趋化因子迁移的能力降低。此外，它们表达的MHC分子更少;尤其是MHCI类。再加上COPD中肺泡巨噬细胞的吞噬作用减少，这些细胞的免疫监视能力在疾病期间受到严重限制。此外，它们的线粒体会泄漏（例如泄漏到质子），因此会产生大量的活性氧。综上所述，正常肺功能的守护者（肺泡巨噬细胞）在COPD中发生严重改变，使它们无法正常发挥其重要的生理功能。同时，观察到血液单核细胞中MHC表达降低表明COPD的表现具有很强的全身成分。

免疫细胞疗法：为COPD患者带来新希望
 

近年来，免疫细胞疗法作为一种新兴的治疗手段，已在许多疾病的治疗中取得了突破性进展。免疫细胞疗法的核心思想是通过调节机体的免疫反应，恢复免疫系统的平衡，以对抗疾病。在COPD的治疗中，免疫细胞疗法同样展现了潜在的优势，尤其是在调节炎症反应、减轻免疫细胞的过度激活方面。涉及将活细胞施用给患者，自2010年FDA批准的第一个CI Sipuleucal T （Provenge）以来已经基本发展。此后，FDA又批准了另外两种CI，包括tisagenlecleucel （Kymriah）和axicabtagene ciloleucal （Yescarta）。

粘膜表面是保护我们身体内部免受外部环境影响的最大器官。当病原体和有害大分子进入时，粘膜表面不仅阻止它们到达体内表面，还起到防御作用。肺部和上呼吸道的粘膜表面特别容易受到感染。为了提供保护，这些粘膜表面采用了生物屏障系统，旨在防止有害病原体和外部刺激物的侵害。作为免疫器官，粘膜屏障能够有效识别和消除任何有害的外部暴露。呼吸道中的上皮细胞和多种免疫细胞（如肺泡巨噬细胞）都会表达病原体识别受体（PRR），这些受体促进强有力的免疫反应。例如，在感染过程中，它们能够引发免疫细胞的招募和炎症反应。PRR在识别受损细胞释放的分子（称为损伤相关分子模式，DAMP）时，也起着重要作用。覆盖粘膜上皮、粘膜免疫细胞、淋巴器官以及底层血液和淋巴管系统的物理粘液层和局部免疫系统，共同作用，形成一道有效的屏障，防御病原体的入侵。

T细胞疗法（ATC）是一种高度个性化的癌症免疫治疗方法，涉及使用具有抗癌活性的免疫细胞。ATC被视为一种“活性”治疗，因为所施用的细胞能够在体内增殖并维持其抗肿瘤效应。ATC可通过多种方式应用于癌症治疗，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、T细胞受体（TCR）基因修饰或修饰T细胞使其表达嵌合抗原受体（CAR）。

自然杀伤（NK）细胞是能够识别恶性转化或感染应激靶标的免疫细胞。由于其长寿命和记忆功能，NK细胞在临床应用中具有一定优势。NK细胞疗法是一种免疫细胞治疗（CI），可以用于治疗癌症或促进造血干细胞移植（SCT）的效果。这一优势源于NK细胞在肿瘤细胞中的裂解能力及其对异常MHC I类分子表达的敏感性，同时，它们在激活时能够产生趋化因子和细胞因子。NK细胞在抗病毒免疫反应中也起着重要作用，遗传性NK细胞缺陷的患者对病毒感染更为敏感。NK细胞通过多种机制消除病毒感染的细胞，如通过细胞外死亡受体介导的作用及溶细胞颗粒的胞吐作用。NK细胞的免疫细胞治疗已在乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引发的肝细胞癌（HCC）治疗中取得了显著成果。

结语

方大同的离世提醒了我们肺部疾病的严重性和隐匿性，尤其是慢性阻塞性肺病的危害。随着免疫细胞疗法的不断发展，治疗COPD的希望正在逐步增加。未来，免疫细胞疗法将可能成为治疗COPD的关键技术。我们相信，通过这些创新疗法的应用，更多COPD患者将能够获得更好的治疗效果，恢复健康的生活。

让我们怀念他的音乐与精神，同时也希望更多的人能够关注肺部健康，远离慢性阻塞性肺病的困扰，拥抱更加美好的未来。

参考文献

[1] Lung Immune Cell Niches and the Discovery of New Cell Subtypes

[2] Alveolar macrophages in early stage COPD show functional deviations with properties of impaired immune activation

[3] Cellular Immunotherapy and the Lung

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