2026年2月20日，西湖大学高晓飞、浙江省人民医院杨柳、浙江大学梁廷波、冯宇雄共同在Nature Cancer（IF=28.5）在线发表题为“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”的研究论文。该研究利用红细胞递送抗 PD-1 单抗，研发出了全球首个红细胞-抗体偶联药物——αPD1-Ery。
在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂曾凭借“解除肿瘤伪装、激活免疫细胞攻击肿瘤”的机制，成为抗癌治疗的重要手段。然而，超过90%的晚期实体瘤患者会逐渐对该疗法产生耐药，陷入无药可医的困境。研究团队深入探究耐药原因后发现，并非药物本身失效，而是肿瘤微环境中能发挥抗癌作用的T细胞已消耗殆尽，且作为免疫细胞“军火库”的脾脏，被肿瘤诱导产生的免疫抑制性髓系细胞占据，无法持续供应新的功能性T细胞。
基于此，团队提出创新构想：若能精准调控脾脏免疫环境，清除免疫抑制性髓系细胞，同时激活新的T细胞，就能重新唤醒免疫系统的抗癌能力。但脾脏存在天然生物屏障，传统药物难以进入并停留。这时，红细胞进入了研究视野——它占人体细胞总数的70%，无细胞核、免疫原性低、体内寿命长达120天，且平均每20分钟就会循环穿过脾脏一次，是天然的“药物快递员”。团队决定利用红细胞作为载体，将抗PD-1单抗递送至脾脏，研发全球首个红细胞-抗体偶联药物αPD1-Ery。
验证药物可行性与作用机制
01·红细胞-抗体偶联物的构建与特性验证
研究团队首先研发出一种温和的化学交联技术，将抗PD-1抗体通过共价键稳定连接在红细胞膜表面的蛋白上。为确保偶联过程不破坏红细胞的正常生理功能，他们进行了一系列检测：通过显微镜观察红细胞形态，确认偶联后红细胞仍保持双凹圆盘状；检测红细胞的渗透脆性，结果显示其与正常红细胞无显著差异，表明细胞膜完整性未受影响；同时，利用流式细胞术检测红细胞表面抗体的结合效率，确保每一个红细胞都能携带足够剂量的抗PD-1抗体。
02·体内分布与靶向性研究
为明确αPD1-Ery在体内的分布情况，团队采用荧光标记技术，分别标记抗PD-1抗体和红细胞膜蛋白，然后将αPD1-Ery注射到小鼠体内。在不同时间点解剖小鼠，检测各组织器官中的荧光强度。结果发现，与游离的抗PD-1抗体在全身广泛分布不同，αPD1-Ery主要富集在脾脏中，注射24小时后，脾脏中的药物浓度是游离抗体的8倍以上，且能在脾脏中持续驻留7天以上，充分证明了红细胞载体的脾脏靶向性。
03·肿瘤活性的动物实验验证
团队构建了两种小鼠肿瘤模型：一种是对PD-1抑制剂敏感的黑色素瘤模型，另一种是对PD-1抑制剂耐药的结肠癌模型。将小鼠随机分为三组，分别注射生理盐水、游离抗PD-1抗体和αPD1-Ery。在连续治疗21天后观察肿瘤生长情况：
在敏感模型中，αPD1-Ery组的肿瘤体积仅为生理盐水组的30%，与游离抗体组相比，肿瘤生长抑制率提高了25%；
在耐药模型中，游离抗体组几乎无法抑制肿瘤生长，而αPD1-Ery组的肿瘤体积缩小了50%，部分小鼠的肿瘤甚至完全消失。
进一步的免疫机制研究显示，αPD1-Ery治疗后，小鼠脾脏中的免疫抑制性髓系细胞数量减少了60%，同时效应CD8+T细胞数量增加了2倍以上，且这些T细胞的杀伤活性显著增强。在肿瘤微环境中，也检测到大量活化的T细胞浸润，表明αPD1-Ery通过重塑脾脏免疫景观，成功激活了系统性的抗肿瘤免疫反应。
I期临床试验
1临床试验设计与患者招募
在临床前实验取得积极结果后，团队开展了全球首个红细胞-抗体偶联药物的I期临床试验。试验采用单臂、开放标签设计，主要目的是评估αPD1-Ery的安全性和耐受性，同时初步探索其抗肿瘤疗效。研究共招募14名晚期实体瘤患者，这些患者均接受过至少一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗且出现耐药，涵盖食管癌、肺癌、胃癌等11种不同肿瘤类型。患者年龄在35岁至72岁之间，ECOG体力状况评分均为0或1分，确保患者能够耐受治疗。
2治疗方案实施
治疗前，医护人员为每位患者抽取100毫升外周血，通过离心分离出红细胞。在严格的无菌环境下，利用前期研发的偶联技术将抗PD-1抗体连接到红细胞表面，整个过程耗时5-6小时。随后，将制备好的αPD1-Ery通过静脉回输到患者体内。治疗分为两个剂量组，7名患者接受低剂量（2×10¹¹个细胞）治疗，另外7名患者接受高剂量（3×10¹¹个细胞）治疗，每2周给药一次，直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性。
3安全性监测与评估
在治疗过程中，团队对患者进行了严密的安全性监测：每次给药前和给药后24小时、7天、14天，检测患者的血常规、肝肾功能、心肌酶等指标；定期进行体格检查，记录患者的不良反应。结果显示，所有患者均未出现剂量限制性毒性，也未发生3级以上的治疗相关不良事件。最常见的不良反应为轻度发热、乏力和头痛，发生率分别为28.6%、21.4%和14.3%，且均在停药后自行缓解，无需特殊处理。此外，通过检测患者血清中的抗药物抗体，未发现明显的免疫排斥反应，证明αPD1-Ery具有良好的安全性和生物相容性。
4疗效评估与免疫指标分析
治疗期间，每6周通过影像学检查（CT或MRI）评估患者的肿瘤情况。结果显示，14名患者中，1例达到完全缓解（肿瘤完全消失），5例达到部分缓解（肿瘤体积缩小30%以上），5例病情稳定，疾病控制率达78.6%，客观缓解率为42.9%，其中食管癌患者的疗效尤为突出，3名患者全部达到客观缓解，1例实现完全缓解。
同时，团队动态监测患者外周血中的免疫细胞变化：治疗后1周，患者外周血中的免疫抑制性髓系细胞数量平均减少了45%，而效应CD8+T细胞数量增加了1.8倍，且这些T细胞表面的活化标志物（如CD69、HLA-DR）表达显著升高。治疗后4周，患者脾脏的PET-CT显像显示，脾脏的代谢活性明显降低，表明脾脏中的免疫抑制环境得到有效改善。
结 论
通过一系列严谨的临床前实验和I期临床试验，研究团队成功验证了αPD1-Ery的安全性和有效性。该药物利用红细胞的天然特性，实现了抗PD-1单抗向脾脏的精准递送，通过重塑脾脏免疫景观，激活系统性抗肿瘤免疫反应，为克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药提供了全新的解决方案。
这一研究不仅开创了红细胞作为药物载体用于肿瘤免疫治疗的新领域，更为后续的药物研发提供了重要的技术和理论支持。未来，研究团队将进一步扩大临床试验规模，探索αPD1-Ery与其他抗肿瘤药物的联合治疗方案，有望为更多晚期肿瘤患者带来生存希望。
参考文献
1：Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial
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编辑｜Zhang.ZG
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