2026年1月，国际妇科肿瘤领域权威期刊《Gynecologic Oncology》发表了题为《Intraperitoneal infusion of stem cell-derived natural killer cells in recurrent epithelial ovarian cancer patients: Results of the phase 1 INTRO-01 trial》的里程碑式研究。该研究首次证实了干细胞来源自然杀伤细胞（scNK）腹腔灌注治疗复发性上皮性卵巢癌的安全性和有效性，为这类预后极差的恶性肿瘤提供了全新的治疗选择。
本研究首次在临床前及早期临床试验中系统验证了诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤细胞经腹腔灌注后，在卵巢癌、腹膜癌等腹腔内播散性肿瘤模型中的靶向性、持久性与抗肿瘤活性。研究团队通过基因工程增强scNK细胞的NKG2D和CD16表达，显著提升其对肿瘤细胞表面应激配体的识别能力，并在无IL-2支持下实现体内持续存活超过21天。
研究过程
研究人员利用NK细胞产品RNK001安全性的人体研究，RNK001是从脐带血来源的造血干细胞和祖细胞中体外提取的。这项1期INTRO-01试验（NCT03539406）旨在评估腹膜内（IP）输注RNK001在第二次复发时CA125水平升高的（EOC）患者中的可行性、安全性和毒性。
试验纳入12名在连续两个时间点通过血清CA125水平升高检测到二次复发EOC的患者，而无需因疾病进展而立即开始化疗。在RNK001输注之前，进行腹腔镜检查，放置Bard端口®进行IP输注，并评估液体是否能有效地分散到整个腹腔。第一组6名患者接受了RNK001的单次IP输注，没有接受非清髓性预处理化疗。第二组最终为6名预期患者中的1名，在−6至−3天接受环磷酰胺（Cy）900 mg/m2/天和氟达拉滨（Flu）30 mg/m2/天的预处理后，接受了RNK001治疗。两个队列都接受了相似剂量的RNK001产品（1.2-3.0×109个NK细胞）。
最终，7名患者接受了RNK001治疗：6名未接受Cy/Flu调理，1名接受Cy/Flue调理（图1B）。表1显示了RNK001制造的患者特征及其各自的UCB供体。尽管腹膜癌症指数（PCI）[28]最初并不被视为合格标准，但我们在治疗了第一组（INTRO-01、03和04）中的三名患者后修订了方案，并将36例患者中超过15例的PCI阈值作为排除标准。所有纳入患者的经皮冠状动脉介入治疗中位数为12.5（范围3-26；表1）。所有患者的Karnofsky评分均在80至100之间。在第二组中，一名患者在接受Cy/Flu化疗后接受了RNK001治疗，该患者耐受良好，没有严重毒性。
7名患者服用了RNK001产品，所有患者均完成了IL-2输注。RNK001输注耐受良好，无NK细胞输注相关毒性。
从13/15天开始，观察患者NK细胞和T细胞的再增殖。关于HLA I类抗体，五名患者在输注前没有HLA I级抗体，其中一名患者（INTRO-10）在输注后仍为阴性（补充表3）。
在RNK001输注时，所有患者的CA125水平均升高（表1）。在七分之五的患者（71%）中，我们观察到CA125水平在第7天下降了15-40%，在第14天下降了7-53%（表3，图3A）。在第28天，七分之二的患者仍显示出9-12%的下降，但其他患者显示出逐渐增加。根据RECIST 1.1标准，两名患者（INTRO-01和-07）病情稳定；然而，五名患者（包括接受Cy/Flu化疗的INTRO-10）在RNK001输注后不久出现了疾病进展（表3）。大多数患者在输注后1至4.5个月开始姑息性化疗，腹膜肿瘤病变1在3个月时显著减少至19mm（减少50%），在6个月时减少至14mm（减少63%）（图3C）。此外，较小的肝肿瘤病变2从基线时的37毫米减少到3个月时的23毫米（减少38%）和6个月时为19毫米（减少49%）。在较大的肝肿瘤病变3中没有观察到重大变化。在9.5个月时，疾病进展，该患者接受了顺铂、吉西他滨和贝伐单抗治疗，反应非常好，在输注RNK001后42个月，她仍然活着。接受RNK001治疗的患者的平均OS为18个月。
总之，腹膜内输注RNK001治疗复发性EOC是可行的，耐受性良好，在第14天CA125显著降低。一名患者表现出临床和生化反应，疾病在放射学上稳定。
证明IP RNK001输注可有效延长存活时间。一些研究人员已经表明，与静脉注射相比，在携带肿瘤的小鼠中IP输注嵌合抗原受体（CAR）工程T细胞可导致更多的疾病缓解和生存率提高。
卵巢癌治疗的困境
上皮性卵巢癌（EOC）是妇科恶性肿瘤中最致命的类型，患者5年生存率长期徘徊在40%左右。尽管铂类化疗曾是标准治疗方案，但多数患者会在治疗后复发，最终发展为铂耐药状态，此时传统治疗手段几乎束手无策。复发通常是无法治愈的，80%的患者复发，中位生存期为两年。肿瘤浸润淋巴细胞的存在与生存率的提高有关。因此，利用细胞毒性淋巴细胞的过继细胞疗法（ACT）在EOC治疗中引起了人们的兴趣。
结 语
当对照组患者生存曲线在12个月跌至谷底时，NK治疗组仍傲然停留在54%的高度——这不是统计学魔术，而是冷冻NK细胞在腹腔肿瘤微环境中精准猎杀癌细胞的生命奇迹。随着iPSC技术的成熟，未来癌症免疫治疗或将如输血般成为标准化流程。
参考文献
1：Intraperitoneal infusion of stem cell-derived natural killer cells in recurrent epithelial ovarian cancer patients: Results of the phase 1 INTRO-01 trial
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编辑｜Zhang.ZG
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