近日，斯坦福大学Michael T. Longaker教授团队在《自然》杂志发表了一项里程碑式研究，首次系统揭示了肺纤维化进展与消退过程中的关键细胞与分子机制，并发现了具有治疗潜力的新型“促消退”成纤维细胞和抗纤维化蛋白。这一突破为肺纤维化这一“不治之症”带来了新的希望。

该研究通过小鼠模型了揭示纤维化消退的关键机制，并验证其在人类疾病中的潜在应用。该研究综合利用了组织学特征分析、单细胞测序（scRNA-seq）、Visium空间转录组和CODEX（PhenoCycler-Fusion）空间单细胞蛋白组等技术。

核心发现

01纤维化的动态组织学轨迹

高维纤维特征分析：通过机器学习算法分析博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，量化了2,500多张胶原纤维图像，提取294个纤维结构特征（如长度、分支、孔隙度）。结果表明，纤维化进程（0-21天）伴随胶原结构紊乱，而消退阶段（28-49天）逐渐恢复。

关键特征：纤维化区域表现为纤维几何异质性（直径、轴长标准差增大），而健康区域以高孔隙度和像素对比度为特征。胶原含量和放射密度验证了这一轨迹。

02成纤维细胞亚型的动态变化

scRNA-seq分析：分析了超过10万个细胞，鉴定出两类关键成纤维细胞：

ECM分泌型（Csmd1+）：在纤维化高峰期（PID14）富集，高表达胶原合成相关基因（如Col1a1、Spp1）。

促消退型（Cd248+）：在消退阶段（PID35）富集，表达血管生成基因（如Cd248、Pdgfra）和抗炎因子。

功能验证：将促消退型成纤维细胞移植到纤维化小鼠肺中，显著减少胶原沉积并改善纤维结构，而ECM分泌型移植无此效果。

03表观遗传调控机制

scATAC-seq分析：发现纤维化阶段（PID14）成纤维细胞染色质开放区域富集促纤维化转录因子（如JUN、TGF-β通路基因），而消退阶段（PID35）则开放抗纤维化相关区域（如Bmp4、血管生成基因）。HES家族转录因子（Notch信号下游）在消退阶段活跃，提示发育相关通路的重激活。

04空间转录组与微环境异质性

Visium空间转录组：整合组织学与转录组数据，发现：

纤维化区域：富含ECM分泌型成纤维细胞，与ATII细胞互作，高表达促纤维化因子（如SERPINE2、Fn1）。

非纤维化区域：促消退型成纤维细胞与ATI细胞互作，表达抗纤维化因子（如PI16、补体基因）。

05人类IPF空间蛋白组的临床验证

CODEX空间蛋白组学：分析6例IPF和3例正常肺样本，确认：

CSMD1+成纤维细胞：富集于纤维化区域，与TGF-β1、CTHRC1等促纤维化分子共定位。

CD248+成纤维细胞：存在于低炎症区域，与MGP（基质Gla蛋白，已知抗纤维化因子）相关。

治疗潜力：PI16在人类肺切片中抑制纤维化，提示其作为治疗靶点的潜力。

研究通过跨物种、多组学的方法，系统揭示了肺纤维化进程中成纤维细胞异质性及微环境调控网络，为开发靶向抗纤维化疗法提供了重要理论依据和候选分子。

从“瘢痕形成”到“瘢痕消退”

Longaker团队通过博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，发现纤维化过程存在“自然消退期”。这一发现颠覆了传统认为纤维化不可逆转的观点。团队创新性地结合单细胞测序、空间转录组学和机器学习算法，构建了从正常组织到纤维化高峰再到消退期的“伪时间”轨迹，揭示了纤维化不仅是胶原蛋白的堆积，更是纤维结构“质的紊乱”。

关键发现：两种成纤维细胞的“对决”

研究团队鉴定出两种截然不同的成纤维细胞亚群：

ECM分泌型成纤维细胞：高表达CSMD1，在纤维化高峰期富集，大量分泌胶原蛋白，是推动纤维化的“主力军”。

促消退型成纤维细胞：高表达CD248，在消退期特异性出现，其基因富集于血管生成、上皮增殖和炎症抑制等修复通路，具有“清除瘢痕”的能力。

空间转录组分析显示，这两种细胞处于不同的微环境：促纤维化细胞聚集在纤维化严重区域，与免疫细胞和内皮细胞相邻；而促消退细胞则更多出现在结构相对正常的区域，与肺泡上皮细胞相互作用。

肺纤维化：呼吸的“隐形杀手”

肺纤维化是一种以肺部组织逐渐被瘢痕组织替代为特征的慢性疾病，最终导致呼吸功能不可逆丧失。患者常表现为进行性加重的呼吸困难，临床诊断后中位生存期仅3-5年，被称为“类肿瘤疾病”。目前，全球约300万患者面临这一困境，现有药物仅能延缓病程，无法逆转纤维化。

潜在治疗策略

01细胞疗法

直接移植促消退型成纤维细胞，利用其“清除瘢痕”的能力逆转纤维化。斯坦福团队已在小鼠模型中验证其可行性，下一步将探索其在灵长类动物和人类中的效果。

02蛋白疗法

通过基因工程手段，将促消退细胞分泌的抗纤维化蛋白（如CD248相关蛋白）开发为药物，或通过小分子药物激活患者体内促消退细胞。

然而，斯坦福团队的发现为肺纤维化治疗开辟了全新方向。未来，通过进一步优化细胞制备工艺、开发免疫调节策略，细胞疗法有望成为逆转肺纤维化的“利器”，为数百万患者带来新生。

结     语

肺纤维化曾是医学界公认的“不治之症”，但斯坦福团队的突破性研究证明，通过精准调控成纤维细胞亚群，逆转纤维化并非遥不可及。随着细胞治疗技术的不断进步，未来或许能将这一“类肿瘤疾病”转化为可治愈的慢性病，让患者重获自由呼吸的权利。 

参考文献

1：Nature 《Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs》

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG