近日，由吴德沛教授团队与上海优卡迪生物医药科技有限公司共同完成的 IL-6 基因沉默赋能的 CD19 CAR-T（ssCART-19）的研究数据发布于国际权威血液学期刊《Blood Cancer Journal》，论文题为「IL-6 knockdown anti-CD19 CAR-T cells (ssCART-19) for patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: phase 1 trial」复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者的IL-6敲低抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法（ssCART-19）：I期临床试验。该研究是国家药品监督管理局药品审评中心批准的 I 期研究。

该研究报道了全球首个在靶向基础上增加 IL-6 沉默赋能元件的 CD19 CAR-T 产品治疗难治/复发急性 B 淋巴细胞白血病（包括中枢神经系统白血病）的 I 期研究成果，其安全性和疗效优异，有望为更多患者带来新的治疗选择和生存希望。

该研究选取了17位年龄在18-65岁之间，确诊为r/r B-ALL，形态骨髓母细胞≥5%，流式细胞术上CD19表达，东部肿瘤合作组的表现状态为0-1，器官功能正常的患者。

患者在5至−3天内接受了氟达拉滨（30mg/m2/天）和环磷酰胺（300mg/m2/天）的淋巴细胞清除术。CAR-T细胞以总剂量的10%、30%和60%分次输注给药。在剂量递增阶段，ssCART-19的总剂量为1 × 106 （低），5 × 106 （中等），或1 × 107 （高）细胞/kg。在剂量扩大阶段，患者接受了根据升级期间观察到的安全性和有效性特征确定的第2阶段推荐剂量。

患者在5至−3天内接受了氟达拉滨（30mg/m2/天）和环磷酰胺（300mg/m2/天）的淋巴细胞清除术。CAR-T细胞以总剂量的10%、30%和60%分次输注给药。在剂量递增阶段，ssCART-19的总剂量为1 × 106 （低），5 × 106 （中等），或1 × 107 （高）细胞/kg。在剂量扩大阶段，患者接受了根据升级期间观察到的安全性和有效性特征确定的第2阶段推荐剂量。

共有31名r/r B-ALL患者接受了资格筛查。10名患者筛查失败，21名患者连续入选并接受了单采。ssCART-19已成功为所有入选患者制造。四名患者因肺部感染失控而未接受输液（n = 2),脑出血（n = 1),或疾病进展（n = 1). 最终，17名患者输注了ssCART-19。图1A总结了患者的处置情况。

表1和补充表1总结了基线患者特征。参与者的中位年龄为39岁（四分位数间距[IQR]，20-51）。骨髓母细胞百分比中位数为18.0%（IQR，5.0-53.3%），76.5%的患者在输注前表现出超过5%的母细胞。17例患者中有16例白血病细胞CD19表达≥93.7%；1例患者表达降低（21.8%）。在8名患者（47.1%）中发现了不良风险遗传学，包括突变的TP53、BCR:：ABL1基因融合和BCR:：ABL1样特征。

参与者中未观察到DLT。所有患者都经历了至少一次与ssCART-19相关的不良事件（补充表2）。最常见的3级或更高级别不良事件是血液学：淋巴细胞减少症（16/17，94.1%）、中性粒细胞减少症（15/17，88.2%）、白细胞减少症。两名患者在输注ssCART-19后因长期严重中性粒细胞减少而死于感染性休克。所有患者均出现B细胞再生障碍性贫血，中位发病时间为0.0天（IQR，0.0-2.0），中位持续时间为90.0天（IQR，74.5-183.8）。四名患者在最后一次随访时表现出持续的B细胞再生障碍。

17名患者中有13名（76.5%）出现CRS，3名患者（17.6%）出现3级CRS，未观察到4级事件。在剂量递增期间，低、中、高剂量队列中3级CRS的发生率分别为0%（0/3）、33.3%（2/6）和0%（0/1）。在剂量扩大后，低剂量队列中的3级CRS率为10%（1/10），详见补充表3。

所有CRS病例在常规干预后迅速缓解，包括托珠单抗（9名患者）、糖皮质激素（8名患者）或两者的组合（8名病人）。这些患者中的大多数肿瘤负担很高，骨髓母细胞百分比中位数为49.0%（IQR，22.0-66.5%）。在所有患者中均未观察到神经毒性，包括筛查时患有中枢神经系统白血病（CNSL）的患者。未发现细胞因子峰值水平与CRS严重程度或ssCART-19给药剂量之间存在相关性（补充图1和2）。

在剂量递增期间，低剂量组的所有三名患者（100%）、中剂量组的六名患者中的四名（66.7%）和高剂量组的一名患者（0%）在输注后3个月内均达到CR或CRi。根据剂量递增期间观察到的安全性和有效性，另外7名患者被纳入低剂量组（1×10⁶ 细胞/kg）作为扩增队列的一部分。在剂量扩大后，11/17名患者（64.7%）在3个月时达到了目标缓解，其中8名患者达到完全缓解（47.1%），3名患者出现完全缓解（17.6%），所有患者均为微小残留病（MRD）阴性。游泳运动员的个体反应和生存结果如图1B所示。

在这项1期试验中，ssCART-19在输注后3个月的ORR为64.7%。76.5%的患者出现CRS，在所有剂量水平中，17.6%的患者出现3级CRS，在低剂量队列中为10%，明显低于常规抗CD19 CAR-T细胞疗法的报告率。输注后第28天的ORR为82.4%，第3个月为64.7%，同时MRD阴性缓解率也在增加。低剂量队列在3个月时实现了80%的ORR，具有良好的安全性。

总之，ssCART-19在r/r B-ALL患者中表现出良好的耐受性和有希望的疗效。这些发现将ssCART-19定位为高肿瘤负荷患者的潜在治疗选择。

CD19靶向嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）疗法是一种针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的革命性免疫疗法，其有效率可达60%~80%

结     语

吴德沛教授寄语：“当我们学会与免疫系统对话而非对抗，细胞治疗才真正迈向精准可控的时代。” 

ssCART-19疗法的成功绝非偶然，它象征着免疫细胞治疗从"野蛮生长"迈向"智慧静默"的新纪元——通过基因层面的精准干预，人类首次在白血病战场上实现了对细胞因子风暴的主动驯服。这不仅让88.2%的复发难治患者重获生机，更将高昂的ICU监护成本转化为寻常门诊的可行路径。未来，当沉默的基因序曲在实体瘤领域奏响，这项东方智慧驱动的创新，必将在全球抗癌史诗中刻下"以柔克刚"的华章。科技之光，终将照亮每个曾被绝望笼罩的生命转角。

参考文献

1:https://www.nature.com/articles/s41408-025-01397-4

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

 编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG