哮喘是一种全球范围内广泛存在的慢性肺部疾病，影响着数亿人的生活质量。尽管现有的常规治疗手段在控制症状方面取得了一定成效，但严重哮喘患者仍面临频繁发作和危及生命的并发症。近年来，嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法作为一种新兴的免疫疗法，在治疗多种疾病中展现出显著潜力。

背景介绍

哮喘，全称支气管哮喘，是一种以可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛而多变的可逆性呼气气流受限，导致反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状，强度随时间变化。夜间和（或）清晨发作或加重是哮喘的重要临床特征，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。

哮喘的病因尚不十分清楚，但普遍认为与多基因遗传有关，同时受环境因素的影响。遗传因素在哮喘的发病中占据重要地位，有研究显示，如果父母都有哮喘，其子女患哮喘的几率可高达60%；如果父母中有一人患有哮喘，子女患哮喘的可能性为20%；如果父母都没有哮喘，子女患哮喘的可能性只有6%左右。此外，环境因素如过敏原暴露、空气污染、吸烟、药物和呼吸道感染等也被认为与哮喘的发病有关。

常规治疗手段

哮喘的常规治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两大类。药物治疗方面，常用的药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱类药物和抗胆碱药物等。这些药物主要通过抗炎、舒张支气管、调节免疫等机制来控制哮喘症状，减少发作频率和严重程度。非药物治疗则主要包括环境控制、避免接触过敏原、教育患者自我管理以及必要时进行氧疗等。尽管常规治疗手段具有一定成效，但仍存在诸多局限性。首先，药物治疗往往需要长期维持，且部分患者对药物存在耐药性，导致治疗效果不佳。其次，非药物治疗虽然有助于减少哮喘发作，但难以从根本上治愈疾病。此外，一些治疗药物可能存在副作用，如糖皮质激素可能导致骨质疏松、高血压等不良反应，而β2受体激动剂则可能引起心悸、心律失常等。

CAR-NK细胞疗法

CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）是一种通过基因工程改造NK细胞，使其能够更有效地识别并攻击特定目标细胞的技术。这项技术自问世以来，已经在多种疾病的对抗中取得了显著的进展。

01CAR-NK疗法的基本原理

CAR-NK疗法的核心在于嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）的设计和构建。CAR是一种人工合成的蛋白质，可以特异性地识别并结合到目标细胞表面的特定抗原上。CAR-NK细胞通过这种受体，能够更高效地识别并攻击异常细胞，如病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

CAR的组成部分：一个外部抗原识别域、一个跨膜区和一个内部信号传导域。外部抗原识别域通常是由单链抗体片段（scFv）构成的，能够识别并结合到特定的肿瘤相关抗原上。跨膜区将CAR的外部识别域与内部信号传导域连接起来，确保信号能够顺利传递到NK细胞内部。内部信号传导域负责激活NK细胞，通常包含多个共刺激分子，如CD28和4-1BB等。

02NK细胞的优势

与T细胞相比，NK细胞无需预先致敏就能直接识别并攻击异常细胞，这种即时响应的能力使其在抗击病毒感染和肿瘤方面表现出色。NK细胞还能通过分泌细胞因子和趋化因子，吸引其他免疫细胞参与战斗，形成协同效应。NK细胞的多功能性使其成为理想的基因工程改造对象。

03CAR-NK细胞的制备过程

CAR-NK细胞的制备过程是一个复杂而精细的过程，涉及多个关键步骤，从采集患者血液到回输患者体内，每一步都需要精确的操作和技术支持。

（1）采集血液：从患者体内采集一定量的血液，分离出NK细胞，可通过外周血单个核细胞（PBMCs）分离技术完成。

（2）基因工程改造：分离出的NK细胞会被送往实验室进行基因工程改造。科学家们使用病毒载体（如逆转录病毒或慢病毒）将编码CAR的基因导入NK细胞中。

（3）细胞扩增：经过基因工程改造后的NK细胞会在体外进行大规模扩增，以获得足够的数量用于回输。

（4）回输：扩增后的CAR-NK细胞会被回输到患者体内。这些经过改造的NK细胞将在体内寻找并攻击表达特定抗原的目标细胞。

CAR-NK细胞疗法在哮喘治疗中的应用和优势

01应用

在哮喘的CAR免疫疗法中，NK细胞比T细胞具有多项优势。与需要抗原呈递的T细胞不同，NK细胞利用先天受体进行激活。这使得CAR-NK细胞即使靶分子发生变化也能保留细胞毒性功能，从而有可能克服CAR-T细胞疗法的局限性。此外，NK细胞在体内的寿命较短，有可能降低与CAR-T细胞相关的严重副作用（如CRS和GVHD）的风险。

目前，已有研究开始探索CAR-NK细胞疗法在哮喘治疗中的应用。例如，有研究通过基因工程改造NK细胞，使其能够特异性地识别并攻击哮喘患者气道中的炎症细胞，如嗜酸性粒细胞。这种疗法有望通过减少气道炎症细胞的数量和活性，从而缓解哮喘症状并减少发作频率。

02优势

（1）高度特异性：CAR-NK细胞能够特异性地识别并结合到目标细胞表面的特定抗原上，避免了对正常细胞的误伤。这种高特异性使得CAR-NK细胞在攻击异常细胞的同时，最大限度地减少了对健康组织的损害。

（2）强大的杀伤能力：CAR-NK细胞不仅能够直接杀死目标细胞，还能释放多种细胞因子，吸引其他免疫细胞共同参与战斗。这种协同作用大大增强了免疫系统的整体效能，有助于更有效地清除气道中的炎症细胞。

（3）持久性：经过基因工程改造的CAR-NK细胞能够在体内长期存活，并保持其功能。这意味着它们可以在较长时间内持续发挥作用，提供持久的保护，从而有助于减少哮喘的发作频率和严重程度。

（4）适应性强：CAR-NK细胞可以根据不同的目标抗原进行定制，适用于多种类型的疾病。此外，随着技术的进步，科学家们正在开发更多新型的CAR结构，以应对不同类型的异常细胞。这种适应性为CAR-NK细胞疗法在哮喘治疗中的广泛应用提供了可能。

结论和展望

CAR-NK疗法为哮喘治疗提供了从“对症控制”到“病因修正”的变革性策略。未来研究可聚焦以下方向：

1、多组学驱动靶点发现：整合单细胞测序与空间转录组数据，筛选哮喘特异性抗原。

2、智能化递送系统：开发纳米颗粒包裹的CAR-NK，增强肺部靶向性与穿透力。

3、联合疗法优化：与CRISPR编辑的调节性T细胞（Treg）联用，实现免疫稳态重建。

4、临床转化加速：借鉴肿瘤领域经验（如MD安德森癌症中心临床试验设计），开展哮喘适应症探索。

随着基因编辑技术与免疫调控机制的深入解析，CAR-NK疗法有望成为哮喘精准医学的里程碑，为全球3.39亿哮喘患者带来根治希望。

参考文献

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