细胞疗法为复发难治性疾病带来新机遇，其中间充质干细胞（MSC）疗法应用广泛。MSC 临床转化已近 30 年，但其生物学特性等仍在探索。MSC 疗法产品临床使用有药品监管和医疗技术两条路径。美国FDA将其按研究型新药申报；欧洲EMA集中监管但有成员国医疗机构豁免政策；日本实行“双轨制”监管；我国临床试验阶段有两条路径，上市需经国家药监局审评审批。目前，获批上市的MSC疗法产品较少。

1 间充质干细胞的特性及其作用机制

间充质干细胞（MSC）来源于中胚层，具有自我更新和多向分化能力，可分化为骨、脂肪、软骨等多种细胞类型。MSC广泛存在于不同组织，如骨髓、脐带、胎盘和脂肪等，但其原生身份、组织分布和自然功能仍未确定。MSC的鉴定标准包括特定细胞表面标志、成骨、成脂肪、成软骨的多向分化潜能等。其作用机制涉及迁移、分化潜能、旁分泌以及与微环境的相互作用，但其具体体内机制仍需进一步研究。

2 国内外间充质干细胞疗法产品申报现状

MSC疗法产品在我国申报量最大，已获批70余项临床试验。研发和申报的MSC疗法产品主要来源于脐带、脂肪、骨髓、胎盘等成体组织，也包括经基因修饰的MSC和由诱导性多能干细胞分化来的MSC。尽管申报类型多样，但整体发展呈现小、散、乱的局面，且大量临床研究未进入关键临床阶段。目前，仅有一家MSC产品在免疫和炎症疾病疗法领域接近上市申请。

国际范围内,截至目前仅有12种MSC产品获得监管机构批准并进行商业化(表1),其中已上市产品中有9种MSC产品来自亚洲,韩国是获得批准MSC疗法产品最多的国家。
 

部分MSC疗法产品已在先进监管国家或地区获得批准或争取上市，如2015年日本批准的Temcel疗法用于移植物抗宿主病（GVHD），2018年批准的Stemirac疗法用于脊髓损伤，2018年EMA批准的Alofise疗法用于克罗恩病患者的复杂肛周瘘。美国FDA多次审评Remestemcel-L疗法用于难治性急性GVHD儿童患者。Remestemcel-L最初由美国Osiris公司研制并在加拿大、新西兰和日本上市，但在美国FDA的申报遭遇阻碍，原因可能是现阶段标准对早期批准的MSC疗法产品进行安全性、有效性和质量可控性重新评估时存在不确定性，且经济因素可能导致部分产品未及时更新许可证，面临退市风险。

3 间充质干细胞疗法产品的成药性挑战

3.1 药学研究

间充质干细胞疗法产品体外药学(CMC)研究呈现异质性高的特点,这可能制约其安全性和有效性,尤其是来源的异质性、个性化独特工艺和质量表征等方面。有效克服 MSC疗法产品异质性的影响,确保产品的批间一致性至关重要。

3.1.1 供体和组织异质性

MSC疗法产品的疗效受供体来源差异的影响，表现为生物学特性和功能的显著差异。老年供体的MSC衰老特征明显，分化潜力较低，且男性和女性供体的MSC在增殖、基因表达及免疫调节等方面存在差异。个体差异和供体健康状态也会显著影响MSC的增殖和免疫调节能力，需在自体疗法中予以考虑。MSC来源多样，不同组织来源的MSC在分化潜能、增殖率、免疫调节特性等方面也存在差异。例如，脐带来源MSC增殖能力最强，但分离成功率较低，脂肪来源MSC对树突状细胞的调控能力较强。由于MSC来源差异性大，产品开发中需减少影响批间一致性的变量，确保质量稳定，并加强对不同来源细胞的研究，逐步拓宽产品来源边界，保证产品质量及其延续性。

3.12 工艺差异和变更

MSC疗法产品的生产工艺和工艺变更复杂多样，给质量一致性和成药性带来很大挑战。由于不同的分离和培养方法、培养基成分、外界因素等的差异，MSC产品的细胞特性和异质性也存在很大变化。因此，必须基于质量源于设计的理念，深入研究生产工艺与产品质量之间的关系，关注MSC在体外分离、扩增过程中的形态、活力、基因组稳定性等因素，逐步建立标准化流程，并按照cGMP规范进行生产，以确保产品质量一致性并为临床研究提供高质量样品。

3.1.3 质量研究和活性测定

MSC（间充质干细胞）疗法产品在质量控制和临床有效性评估方面面临重大挑战，尤其是在质量标准的设定、产品鉴定、活性表征及其免疫调节功能等方面。鉴于MSC疗法的高度复杂性和细胞异质性，传统的分析方法有局限性，需要开发先进的分析工具如单细胞测序，来更准确地评估细胞群体的组成和活性。加强对MSC产品的全面质量研究，并从“以患者为中心”的角度，通过细致的活性测定和免疫调节特性的研究，建立更加科学和规范的质量控制策略，是推进MSC疗法临床应用的关键。

3.2 非临床研究

非临床研究通过提供安全性和有效性证据，支持产品的临床应用。药理学研究揭示作用机制和生物学合理性，药动学研究评估MSC产品在体内的命运和行为，非临床安全性研究评估各类毒性及安全性。MSC疗法产品面临动物模型难以模拟人类疾病、结果可重复性差等挑战，需要通过体外和体内模型的完善、探索适合的动物模型来克服这些问题，确保研究的有效性和临床应用的安全性。

3.3临床研究

MSC疗法在临床研究中主要关注安全性，尚缺乏明确的有效性结论。不同给药途径、给药时间等因素可能显著影响治疗效果，特别是在特定适应症下，选择合适的治疗方案尤为重要。目前临床研究趋向规范化，但由于适应症、病理基础、剂量、给药途径等因素的复杂性，且临床试验样本量较小，药物开发面临一定的挑战。为了满足患者需求，需加强研究者与监管机构的沟通，推动临床研究进展。

4 结语

安全性、有效性和质量可控性是药品的三大基本属性，MSC疗法产品在成药过程中面临来源和工艺异质性等挑战，尤其是质量表征和活性测定等CMC问题，增加了不确定性。优先加强CMC质量工作，建立科学规范的质量标准和控制体系，有助于提高临床有效性，并推动MSC疗法产品的进一步发展。

参考文献

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