癌症作为一种复杂的疾病，其发生、发展和转移涉及多种细胞类型的相互作用，其中免疫细胞与癌细胞之间的代谢互作尤为关键。癌症的发生不仅依赖于癌细胞自身的代谢重编程，以满足其快速生长和增殖的能量和生物合成需求，还与肿瘤微环境中免疫细胞的代谢状态密切相关。免疫细胞在肿瘤微环境中发挥着重要的免疫监视和调控作用，其代谢活动直接影响其功能，进而影响肿瘤的发生和发展。今天我们一起从免疫细胞和癌细胞的代谢特征出发，深入探讨二者之间的代谢互作机制，并展望基于代谢调控的癌症治疗新策略。

免疫细胞与癌细胞的代谢特征

免疫细胞的代谢特征

免疫细胞在不同功能状态下展现出不同的代谢特征。在静息状态下，免疫细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）进行能量代谢，以维持其基本的生存和功能需求。例如，T细胞在静息时通过OXPHOS产生能量，以支持其基本的细胞活动和信号传导。然而，当免疫细胞被激活后，其代谢状态会发生显著改变，以满足其快速增殖和发挥效应功能的能量和生物合成需求。激活的T细胞会迅速上调糖酵解途径，通过Warburg效应在有氧条件下进行糖酵解，快速产生大量ATP和生物合成前体物质，支持其快速增殖和分化为效应T细胞。此外，激活的免疫细胞还会增加氨基酸和脂肪酸的代谢，以进一步支持其增殖和效应功能的发挥。例如，效应T细胞在活化过程中会增强谷氨酰胺的摄取和代谢，以满足其快速生长和合成蛋白质的需求。不同类型的免疫细胞在代谢上也存在差异。例如，巨噬细胞在不同激活状态下展现出不同的代谢特征，M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，而M2型巨噬细胞则更多地依赖OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）。这些代谢特征的差异使得不同类型的免疫细胞能够在肿瘤微环境中发挥不同的作用。

癌细胞的代谢特征

正常细胞和癌细胞中的代谢。在正常细胞中，利用两种途径之一。当存在氧气时，葡萄糖转化为丙酮酸，随后通过进入三羧酸 （TCA） 循环和氧化磷酸化过程，每个葡萄糖产生 36 个 ATP，由丙酮酸线粒体氧化成二氧化碳。当没有氧气时，葡萄糖被代谢成乳酸，每个葡萄糖产生 2 个 ATP。癌细胞将大部分葡萄糖转化为乳酸，即使在氧气存在的情况下，每个葡萄糖也能产生 4 个 ATP。这称为 Warburg 效应。葡萄糖代谢物从能量产生到合成代谢过程汇聚，以增加细胞增殖。

癌细胞的代谢重编程是其快速生长和增殖的重要基础。Warburg效应是癌细胞代谢的显著特征之一，即癌细胞在有氧条件下仍然偏好糖酵解途径进行能量代谢，产生大量乳酸。这种代谢方式虽然在能量效率上不如OXPHOS，但能够快速产生ATP和生物合成前体物质，支持癌细胞的快速增殖。此外，癌细胞还会增强谷氨酰胺代谢，谷氨酰胺不仅是蛋白质合成的重要氨基酸，还通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，进一步进入三羧酸循环（TCA循环），为癌细胞提供能量和生物合成物质。癌细胞还会调整脂肪酸代谢，增强脂肪酸的合成和分解，以满足其细胞膜合成和能量需求。例如，癌细胞会通过上调脂肪酸合成酶（FASN）等关键酶的表达，促进脂肪酸的合成，为细胞膜的快速合成提供原料。同时，癌细胞也会增强脂肪酸的氧化，以获取能量。这些代谢特征使得癌细胞能够在肿瘤微环境中适应营养物质的限制和代谢压力，维持其快速生长和增殖。

癌症和免疫细胞的代谢。NK，自然杀手；DC，树突状细胞；MDSC，髓源性抑制细胞；CAF，癌症相关成纤维细胞;ECM，细胞外基质。
免疫细胞与癌细胞的代谢互作机制

免疫细胞对癌细胞代谢的影响

免疫细胞通过多种方式影响癌细胞的代谢。首先，免疫细胞可以通过直接的细胞间相互作用影响癌细胞的代谢。例如，细胞毒性T细胞（CTLs）在识别并攻击癌细胞时，会释放穿孔素和颗粒酶，这些物质可以直接损伤癌细胞的细胞膜和细胞器，干扰其正常的代谢活动。此外，免疫细胞还可以通过分泌细胞因子和趋化因子等信号分子，间接调控癌细胞的代谢。例如，干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子可以诱导癌细胞上调某些代谢酶的表达，改变其代谢途径，从而影响其生长和增殖。免疫细胞还可以通过调节肿瘤微环境的代谢状态来影响癌细胞的代谢。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫细胞在肿瘤微环境中会分泌乳酸等代谢产物，这些代谢产物可以调节癌细胞的代谢活动，影响其对营养物质的摄取和利用。乳酸可以抑制癌细胞的糖酵解，迫使其转向OXPHOS等其他代谢途径，从而影响其生长和增殖。

癌细胞对免疫细胞代谢的影响

癌细胞中的葡萄糖代谢。G6P，葡萄糖 6-磷酸；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢；PPP， 磷酸戊糖途径；3-PG，3-磷酸甘油酸酯；ATP，三磷酸盐；α-KG，α-酮戊二酸。

癌细胞通过多种机制影响免疫细胞的代谢，进而抑制其抗肿瘤功能。首先，癌细胞可以通过竞争营养物质来抑制免疫细胞的代谢。由于癌细胞的快速生长和增殖需要大量的营养物质，如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，它们会与免疫细胞竞争这些有限的资源。例如，在肿瘤微环境中，癌细胞的高糖酵解活性会消耗大量的葡萄糖，导致免疫细胞的葡萄糖供应不足，从而抑制其糖酵解和OXPHOS等代谢途径，影响其能量产生和功能发挥。其次，癌细胞可以通过分泌代谢产物和信号分子来调节免疫细胞的代谢。例如，癌细胞分泌的乳酸可以抑制免疫细胞的糖酵解，迫使其转向其他代谢途径，如FAO等，从而影响其能量代谢和功能状态。此外，癌细胞还可以通过诱导免疫细胞的代谢重编程来抑制其抗肿瘤功能。例如，癌细胞可以通过分泌某些细胞因子和趋化因子，诱导T细胞等免疫细胞发生代谢重编程，使其从消耗能量和发挥效应功能的代谢状态转变为静息或抑制状态，从而降低其抗肿瘤活性。

基于代谢调控的癌症治疗新策略

针对癌细胞代谢的治疗策略

针对癌细胞代谢的治疗策略主要包括抑制其关键代谢途径和上调其代谢抑制因子。例如，抑制糖酵解途径是治疗癌症的重要策略之一。2-脱氧葡萄糖（2-DG）是一种葡萄糖类似物，可以竞争性地抑制葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的活性，从而抑制癌细胞的糖酵解，减少其能量和生物合成物质的产生，抑制其生长和增殖。此外，抑制谷氨酰胺代谢也是治疗癌症的重要途径。CB-839是一种小分子抑制剂，可以抑制谷氨酰胺酶的活性，阻断癌细胞利用谷氨酰胺进行生物合成和能量代谢，抑制其生长和增殖。针对脂肪酸代谢的治疗策略也在研究中。例如，抑制脂肪酸合成酶（FASN）可以削弱癌细胞的脂肪酸合成能力，影响其细胞膜合成和能量代谢，抑制其生长和增殖。此外，上调代谢抑制因子也是治疗癌症的重要策略。例如，通过上调丙酮酸激酶M2（PKM2）等代谢抑制因子的活性，可以抑制癌细胞的糖酵解和TCA循环等代谢途径，减少其能量和生物合成物质的产生，抑制其生长和增殖。

针对免疫细胞代谢的治疗策略

针对免疫细胞代谢的治疗策略主要包括促进其抗肿瘤代谢途径和抑制其抑制性代谢途径。例如，促进T细胞的糖酵解和FAO等代谢途径可以增强其抗肿瘤功能。通过激活糖酵解途径，可以为T细胞提供快速的能量和生物合成物质，支持其快速增殖和发挥效应功能。同时，通过促进FAO途径，可以为T细胞提供长期的能量支持，维持其长期的抗肿瘤活性。此外，抑制免疫细胞的抑制性代谢途径也是重要的治疗策略。例如，抑制乳酸等代谢产物对免疫细胞的抑制作用，可以恢复其正常的代谢状态和抗肿瘤功能。通过抑制乳酸转运蛋白的活性，可以减少乳酸在肿瘤微环境中的积累，降低其对免疫细胞的抑制作用，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

联合治疗策略

联合治疗策略是提高癌症治疗效果的重要途径。将代谢调控与免疫检查点抑制剂等其他治疗手段联合使用，可以协同增强抗肿瘤效果。例如，将抑制糖酵解的药物与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合使用，不仅可以抑制癌细胞的生长和增殖，还可以增强T细胞的抗肿瘤活性，提高免疫治疗的效果。此外，联合使用针对不同代谢途径的药物也可以实现协同治疗效果。例如，将抑制糖酵解的药物与抑制脂肪酸合成的药物联合使用，可以同时阻断癌细胞的多个代谢途径，抑制其能量和生物合成物质的产生，增强治疗效果。联合治疗策略还可以通过调节肿瘤微环境的代谢状态来增强抗肿瘤效果。例如，通过调节肿瘤微环境中的氧气和营养物质供应，可以改善免疫细胞的代谢状态和功能，增强其抗肿瘤活性，同时抑制癌细胞的代谢和生长。

小结

免疫细胞与癌细胞之间的代谢互作在癌症的发生、发展和转移中发挥着重要作用。深入理解二者之间的代谢互作机制，有助于开发出更有效的癌症治疗策略。针对癌细胞代谢的治疗策略可以通过抑制其关键代谢途径和上调代谢抑制因子来抑制其生长和增殖；而针对免疫细胞代谢的治疗策略则可以通过促进其抗肿瘤代谢途径和抑制抑制性代谢途径来增强其抗肿瘤功能。此外，联合治疗策略可以实现协同增强抗肿瘤效果，提高癌症治疗的成功率。未来的研究应进一步深入探讨免疫细胞与癌细胞之间的代谢互作机制，并开发出更多基于代谢调控的癌症治疗新策略，为癌症患者带来更多的希望和选择。

参考文献

Jiang M, Fang H, Tian H.  2025. Metabolism of cancer cells and immune cells in the initiation, progression, and metastasis of cancer. Theranostics. 15(1):155-188.

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