美国时间 12 月 18 日，干细胞领域迎来了具有划时代意义的重大突破。当日，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准 Mesoblast 旗下极具创新性的细胞疗法 ——Ryoncil（Remestemcel-L-rknd）重磅上市。
这不仅是 FDA 所批准的首款同种异体骨髓间充质干细胞（MSC）药物，更是开创性地成为首个专门用于医治 2 个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）的特效药物。
值得一提的是，该药物的申请一路 “绿灯”，成功斩获了 FDA 的孤儿药、快速通道以及优先审查资格，最终得以获批 Mesoblast, Inc. 使用 Ryoncil。正如 FDA 生物制品评估与研究中心 (CBER) 主任 Peter Marks 医学博士、哲学博士所评价的那样：“今天的这一决定，无疑在创新细胞疗法用于治疗那些危及生命且对患者（尤其是儿童群体）造成毁灭性影响的疾病历程中，树立起了一座重要的里程碑。”
首次批准间充质基质细胞疗法充分彰显了 FDA 坚定不移地致力于支持开发既安全又有效的产品，这些产品将为那些对其他常规疗法毫无反应的患者带来改善生活质量的新希望。”
1. 简介说明
Ryoncil 是依托同种异体骨髓所生成的间充质基质细胞精心研制而成，其作用机制精妙绝伦，主要通过精准抑制 T 细胞增殖，并巧妙地下调促炎细胞因子以及干扰素的产生，以此来高效调节 T 细胞所介导的炎症反应，为患者体内的免疫环境 “拨乱反正”。在药品的保存与运输环节，需要极为严苛的条件，需全程确保在 - 135℃的低温环境下，宛如让药品进入 “休眠” 状态，直至使用前才将其复苏，随后搭配复方电解质注射液，通过静脉回输的方式注入患者体内，开启治疗 “征程”。
2. 剂型、给药方案与病情评估
Ryoncil 呈现为细胞悬液形态，专门用于静脉输注，其目标浓度精确设定为 6.68 × 106 MSCs/mL，盛装在 6mL 冷冻瓶中的 3.8mL 容量内。在给药剂量方面，推荐每次按照 2 × 106 MSCs/kg 的标准进行静脉注射，每周需进行两次，如此连续给药四周，总共八次输注，为患者持续注入 “康复力量”。同时，输液间隔务必至少达到 3 天，以保障患者身体有足够的缓冲时间。首次给药后的 28±2 天堪称关键 “节点”，此时需要精准评估患者的反应，进而依据评估结果审慎确定后续的治疗方案。
需要格外注意的是，对于已知对二甲基亚砜、猪和牛蛋白过敏的患者，Ryoncil 是绝对禁用的，这是保障患者用药安全的底线。并且，在治疗过程中，还会运用国际血液和骨髓移植登记严重程度指数标准 (IBMTR) 深入分析每位研究参与者的基线状况，细致入微地评估究竟哪些器官受到了疾病的侵袭，以及整体病情的严重程度，为个性化治疗提供坚实依据。
3. 使用规范：严格的解冻、检查及运送流程
Ryoncil 的使用流程有着严格的规范。在解冻环节，一旦解冻完成，必须在 5 小时内争分夺秒地完成给药操作，时间就是生命，每一秒都关乎疗效。首先，要小心翼翼地从冷冻库或运输箱中取出装有 Ryoncil 的小瓶，将其轻轻放入一个气密拉链密封塑料袋中，随后将这个封闭的袋子缓缓浸入 37℃的水浴之中，开启 5 - 8 分钟的解冻 “倒计时”。待解冻完成，紧接着要进行极为关键的目视检查，如同给药品做一次 “安检”，仔细查看有无异物存在，倘若发现异物，务必立即停止后续一切操作，并第一时间联系生产商，不容丝毫懈怠。只有通过 “安检” 后，才能将解冻后的细胞悬液精准注射至输液袋中，与复方电解质注射液充分混合，完成 “会师”。最后，严格按照机构既定政策给袋子贴上清晰准确的标签，再稳稳当当地运送至输液区，确保静脉回输万无一失。
此外，Ryoncil 严禁用于已知对二甲基亚砜或猪和牛蛋白过敏的患者。为最大程度降低过敏风险，患者在输注前需要预先使用皮质类固醇和抗组胺药进行 “预处理”，并且在整个使用 Ryoncil 治疗期间，医护人员必须全程密切监测患者的过敏反应，时刻守护患者的健康。
4. 疗效成果
一项精心设计的多中心、单组研究为 Ryoncil 的安全性和疗效提供了有力背书。FDA 批准的 III 期临床试验数据详实可靠，共有 54 名在接受异基因造血干细胞移植后不幸罹患 SR-aGVHD 的儿童勇敢参与其中。治疗成果令人鼓舞，在第 28 天的关键节点，总体缓解率高达 69.1%，宛如一道曙光穿透阴霾；到了第 100 天，总生存率稳稳地达到了 74.5%，给患儿家庭带来了实实在在的希望。具体来看，16 名参与者（30%）在历经 28 天的治疗后成功达到完全缓解；22 名参与者（41%）也达到了部分缓解，病情得到有效控制。
5.不良反应
然而，在治疗过程中，医护人员丝毫不能放松警惕。治疗医生必须时刻紧盯 Ryoncil 的输注情况，一旦发现任何诸如呼吸困难（气短）、低血压（血压低）、发烧、呼吸急促（呼吸急促）、发绀（皮肤、嘴唇或指甲变蓝）和缺氧（血液中氧气含量低）等不良反应迹象，应果断立即停止输注，迅速采取应对措施。
同时，Ryoncil 治疗后也存在一些常见不良反应，如发热、感染、出血、水肿、腹痛和高血压等，犹如治疗路上的 “小坎坷”。此外，还可能出现过敏和急性输液反应、传染病或病原体传播以及异位组织形成等较为复杂的并发症，这也时刻提醒着医疗团队要做好全方位的防范与应对。
6. 调节免疫
间充质干细胞宛如人体免疫系统的 “智慧调节大师”，具备免疫调节特性。它一方面精准下调促炎细胞因子，掐灭炎症 “导火索”；另一方面源源不断地增加抗炎细胞因子的产生，为抗炎 “添砖加瓦”，同时还能将自然发生的抗炎细胞招募到 “战火纷飞” 的相关组织中，凭借这一系列 “组合拳”，成功抵消 SR-aGVHD 所引发的炎症过程，逐步改善患者千疮百孔的症状，助力患者走向康复。
7. 提高生存率
国内王福生院士团队凭借深厚的科研实力，在相关领域深耕细作，其研究初步确凿地证实了间充质干细胞在临床治疗肝移植后急性免疫排斥方面具有令人瞩目的安全性与有效性。进一步探究发现，间充质干细胞对于儿童单倍体相合造血干细胞移植后的预后改善效果显著，能够显著提高 3 年总体生存率、无病生存率，同时大幅降低移植相关死亡率，减轻家庭与社会的沉重负担。
8. 意义与展望
Ryoncil 意义重大，填补儿童 SR-aGVHD 用药空白，是细胞疗法里程碑与先锋。其获批上市推高国内 MSC 市场热度，带来企业发展机遇，且在国家政策支持下干细胞行业将快速发展。虽它现作为 “现货型” 疗法有副作用，但未来随科技进步、监管完善，有望更好攻克疑难病症、助力人类健康。
参考文献
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