甲状腺癌（TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。尽管手术和放射性碘治疗在TC治疗中占有重要地位，但对于碘难治型、有远处转移和分化程度低的甲状腺癌患者，治疗效果仍然有限。TC起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞，主要分为分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化型甲状腺癌（ATC）。据国家癌症中心统计，2022年我国TC的发病率排名第3，且发病率还在明显上升，男性发病率为16.9%，女性发病率为15.7%。其发病率的升高与接受超声弹性成像检查机会增加、癌症预防意识和健康体检普及有关。尽管手术和放射性碘治疗在TC中取得了显著疗效，但对于晚期或复发患者，尤其是碘难治型和分化程度低的TC患者，治疗效果仍然有限。因此，寻找新的治疗方式显得尤为重要。

甲状腺癌发生原因及发展历程

甲状腺癌是起源于甲状腺滤泡上皮的恶性肿瘤，其发生原因及发展历程一直是医学界研究的热点。

甲状腺癌的发生发展通常需要经历一个漫长的过程，包括以下几个阶段：

综上所述，甲状腺癌的发生原因涉及多种因素的相互作用，而发展历程则是一个从正常甲状腺组织到甲状腺癌的逐步演变过程。了解这些因素和过程对于预防、诊断和治疗甲状腺癌具有重要意义。近年来，随着对免疫微环境（TME）研究的深入，人们发现免疫细胞在TC的发生、发展和治疗中起着重要作用。TME是由肿瘤细胞、各种免疫细胞和细胞外基质等组成的复杂环境，它不仅能为肿瘤提供适宜的生长和转移条件，还能通过代谢、分泌、免疫等条件的变化来抑制肿瘤的发生发展。因此，研究TME中免疫细胞的作用，对于发掘TC免疫治疗潜在靶点、制定免疫治疗策略具有重要意义。

免疫细胞在甲状腺癌中的作用

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是TME中的重要组成部分，它们可以通过分泌细胞因子和趋化因子来调节肿瘤的生长和转移。研究表明，TAM在TC中的浸润程度与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。在TC进展过程中，TAM的数量和活性显著增加，通过促进血管生成、抑制T细胞活性等方式，为肿瘤的生长和转移提供有利环境。

调节性T细胞（Treg）

调节性T细胞（Treg）是一类具有免疫抑制功能的T细胞，它们在TC的免疫逃逸和肿瘤进展中起着重要作用。研究表明，TC中Treg的浸润程度与肿瘤的恶性程度、淋巴结转移和预后不良参数密切相关。Treg可以通过分泌免疫抑制性细胞因子、抑制效应T细胞的活性和增殖等方式，抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤的生长和转移。

B细胞

B细胞在TC中的作用相对复杂。一方面，B细胞可以通过分泌抗体来直接参与抗肿瘤免疫反应；另一方面，B细胞也可以通过分泌抗炎介质来抑制T细胞等免疫细胞的活性，从而发挥促肿瘤效应。研究表明，TC中B细胞的富集评分与甲状腺分化评分呈负相关，提示B细胞可能在TC的进展中发挥重要作用。然而，目前对于B细胞亚型的功能和它与TLS（三级淋巴结构）之间的联系以及对T细胞的调节机制仍不清楚。

自然杀伤（NK）细胞

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫的主要细胞类型，它们可以快速反应、不通过HLA匹配，在未致敏的情况下裂解肿瘤靶标，在免疫监视和肿瘤免疫中起重要作用。研究表明，与甲状腺肿和健康人相比，TC患者的肿瘤浸润NK细胞数量增加，并且与TC进展呈负相关。然而，TC细胞为避免被免疫系统识别，会采取各种方法抑制NK细胞功能，如调节吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）来抑制NK细胞的细胞毒性，并抑制激活受体（如NKG2D和NKp46）的表达等。

免疫细胞疗法在甲状腺癌中的研究进展

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种新兴的免疫细胞疗法，它通过基因工程技术将CAR表达在T细胞表面，使T细胞能够特异性地识别并杀伤肿瘤细胞。近年来，CAR-T细胞疗法在TC治疗中取得了显著进展。

2017年12月，美国威尔康奈尔医学院在国际期刊《Clin Cancer Res》发表的临床研究结果证明了CAR-T细胞治疗甲状腺癌的有效性。研究者开发了靶向ICAM-1的第三代嵌合抗原受体（CAR），以利用过继性T细胞疗法作为一种新的治疗方式。该研究发现，ICAM-1 CAR-T细胞在体外显示出对PTC和ATC细胞系的稳健和特异性杀伤，并且在具有全身性ATC的小鼠中，单次施用ICAM-1 CAR-T细胞介导了严重的肿瘤杀伤，导致长期缓解并显著提高存活率。

在2022年4月召开的美国癌症研究协会年会（AACR）上，发表了一项关于CAR-T细胞治疗甲状腺癌的最新临床研究报道。该研究首次验证了CAR-T细胞疗法在人体上治疗甲状腺癌的作用。研究者开发了亲和力调整和跟踪患者CAR-T细胞的技术，通过PET/CT扫描跟踪体内CAR-T细胞，并评估了其在晚期甲状腺癌患者中的安全性和初步疗效。结果显示，单剂量的CAR-T细胞治疗导致肿瘤消除，并显著提高携带ATC异种移植物的动物的存活率。在给予CAR-T细胞的人体临床试验中，也观察到了肿瘤减少和CAR-T细胞扩增的初步证据。

其他免疫细胞疗法

除了CAR-T细胞疗法外，还有其他免疫细胞疗法也在TC治疗中展现出潜力。例如，利用树突状细胞（DC）疫苗来激活T细胞免疫反应，或者利用细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等免疫细胞来直接杀伤肿瘤细胞等。这些免疫细胞疗法在TC治疗中的疗效和安全性仍在进一步研究中。

挑战与展望

尽管免疫细胞疗法在TC治疗中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。例如，如何寻找和验证有效的肿瘤特异性靶点，如何克服免疫抑制性肿瘤微环境对免疫细胞功能的影响，如何提高免疫细胞的杀伤效率和持久性等。此外，免疫细胞疗法的安全性和长期疗效也需要进一步评估和优化。

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。尽管手术和放射性碘治疗在TC治疗中占有重要地位，但对于晚期或复发患者，尤其是碘难治型和分化程度低的TC患者，治疗效果仍然有限。近年来，随着对免疫微环境和免疫细胞在TC中作用的研究不断深入，免疫治疗展现出巨大潜力。其中，CAR-T细胞疗法等免疫细胞疗法在TC治疗中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。未来，需要加强跨学科合作和临床研究，推动免疫细胞疗法在TC治疗中的广泛应用和优化，为患者提供更多有效的治疗方式。

参考文献

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