多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种克隆性浆细胞疾病，其特征是骨髓中异常浆细胞的无限增殖，导致器官损伤，如骨破坏、高钙血症、贫血和肾损害。尽管新型治疗方法如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体的出现显著延长了患者的生存期，但肿瘤耐药性仍是一个主要问题，导致疾病复发。数据显示，约40%的多发性骨髓瘤患者无法存活5年，尤其是那些对标准疗法无响应或癌症复发的患者，预后尤为严峻。目前，多发性骨髓瘤的发病率在全球范围内呈上升趋势。随着人口老龄化的加剧以及检测技术的不断提高，越来越多的患者被诊断出患有多发性骨髓瘤。这种疾病主要影响老年人，发病年龄通常在60岁以上，但也有少数年轻患者发病。

发病机理

多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，主要包括骨痛、贫血、肾功能损害、高钙血症、感染等。其发病机理是一个复杂且多步骤的过程，涉及遗传学改变、骨髓微环境的相互作用以及免疫逃逸等多个方面：

1、遗传学改变：MM的发病涉及到染色体易位、基因突变、基因表达调控的改变和表观遗传学异常。在疾病早期，浆细胞在生殖中心进行类别转换和体细胞超突变过程中，双链DNA断裂与基因组其他位置的断裂融合，导致异常融合和染色体易位。这些易位事件涉及免疫球蛋白重链（IgH）基因位点和其他一系列伙伴基因，，这些改变导致特定癌基因受到IgH增强子的控制，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

2、骨髓微环境的相互作用：MM细胞与骨髓微环境中的其他细胞如破骨细胞、成骨细胞、基质细胞和免疫细胞等相互作用，通过分泌细胞因子和代谢产物，影响骨髓微环境，促进肿瘤细胞的生长和存活。这些相互作用激活了多种信号通路，如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK等，这些通路的异常激活对肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和药物抵抗性起着关键作用。

3、免疫逃逸：MM细胞能够通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击。例如，肿瘤细胞可能过度表达免疫检查点分子，如PD-L1，通过与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而实现免疫逃逸。

4. 骨病和高钙血症：MM细胞促进破骨细胞的活性，同时抑制成骨细胞的功能，导致骨质流失和骨质疏松。未受控制的骨溶解也可能导致高钙血症。

5. 肾功能损伤：MM患者可能出现肾功能衰竭，最常见的原因是轻链蛋白在远端肾小管沉积（骨髓瘤相关肾病）或高钙血症引起。

6. 疾病进展：MM的发展是一个多阶段的过程，从无症状的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）到有症状的冒烟型骨髓瘤（SMM），最终发展为多发性骨髓瘤。在这个过程中，肿瘤细胞的克隆演化和药物抗性的获得是关键事件。

常见治疗方法

传统治疗多发性骨髓瘤的方法包括化疗、放疗、干细胞移植等。这些方法在一定程度上延长了患者的生存期，但治疗效果有限，且副作用较大。CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种新型的免疫治疗方法。它通过基因工程技术，将患者自身的T细胞进行改造，使其表达一种嵌合抗原受体（CAR），这种受体可以特异性地识别并结合多发性骨髓瘤细胞表面的抗原，从而激活T细胞，使其发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

优势对比

与传统治疗方法相比，CAR-T疗法具有以下优势：

1、精准靶向：CAR-T细胞能够精准识别并攻击表达特定抗原的癌细胞，减少对正常细胞的损害。

2、反应持久：CAR-T细胞在体内可以长期存活，为患者提供长期的免疫保护。

3、个性化治疗：CAR-T疗法是根据患者自身的细胞定制的，更具个性化和针对性。

案例分享

最近的一项研究发现，在接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治疗多发性骨髓瘤的患者中有四分之三出现了细胞因子释放综合征（CRS），这是一种常见的CAR-T副作用，但只有5%的患者出现了3级或以上的副作用。

目前，已有相关产品获批上市，如此前已经过FDA批准的两款：第一款是百时美施贵宝和蓝鸟共同研发的BCMA产品ide-cel（idecabtagene vicleucel），主要用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，其适应症主要是适用于接受过四种或者以上疗法的成人患者。第二款产品是传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法产品西达基奥仑赛（Carvykti），全球第二款获批的靶向BCMA产品，后续也在欧盟等其他国家获批，其主要是适用于既往接受过三种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

小结

在多发性骨髓瘤（MM）领域，CAR-T疗法被寄予厚望，有望为那些缺乏有效治疗手段的复发性高危MM患者带来有价值的缓解效果。当前，Cilta-cel与Ide-cel已在欧洲、美国及其他诸多地区获批应用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，并且Cilta-ce已成为许多国家用来治疗难治性患者的可选方案之一。对于新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）前期研究的结果，人们满怀期待，这些CAR-T疗法或许能够达成长期且深度的缓解状态，甚至可能为治愈带来曙光。同时，CAR-T细胞疗法也面临一些挑战，如BCMA表达的丢失、免疫抑制性肿瘤微环境、CAR-T细胞功能和制造问题等，还需科研人员进一步的优化。随着技术的不断进步和临床试验的深入，我们有理由相信，未来将有更多患者从CAR-T疗法中获益，实现长期生存甚至治愈的可能。

参考文献

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