近日，由上海市徐汇区市场监管局联合10家医疗机构于近日举办的细胞和基因治疗药品创新与临床发展论坛上发布了首部《医疗机构使用细胞治疗药品质量管理指南》。该《指南》首次把CAR-T药品使用质量管理纳入统一的医疗机构药品管理体系，要求组建多学科诊疗团队，由临床科室负责人监督细胞治疗项目各环节，院内其他部门协同配合，以保障患者用药质量安全与可追溯性，且对CAR-T药品使用全流程各环节的质量管控要求和操作流程作出了具体规定。

引言

癌症作为全球人类健康的重大挑战，传统治疗方法如化疗、放疗和手术虽然取得了一定的进展，但仍存在诸多限制和副作用。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种个性化的癌症免疫治疗策略，引起了广泛关注。CAR-T细胞疗法通过改造患者的T细胞，使其能够识别、攻击并清除癌细胞。尽管在治疗血液肿瘤方面取得了一定的成功，但在实体瘤治疗中仍面临诸多挑战，如抗原选择、耐受性和安全性等问题。今天，我们一起来了解下CAR-T细胞疗法的原理、临床应用、疗效和挑战。

CAR-T细胞结构

CAR-T细胞是经基因修饰表达CAR蛋白的T细胞。CAR蛋白由胞外识别区和胞内信号区组成。胞外识别区通常为单链抗体（scFv）或抗原结合域，可识别并结合靶癌细胞表面特定抗原；胞内信号区包含激活T细胞所需的信号分子和模块。CAR-T细胞的抗原识别域（胞外识别区）多由scFv构成，能特异性结合靶抗原，其传导域（胞内信号区或激活域）可将外部抗原识别信号传入细胞内激活T细胞。根据结构不同，CAR分为四代，各代在共刺激因子等方面有所改进，旨在增强CAR-T细胞的持久性、杀伤能力和抗肿瘤反应，同时避免毒性并提高选择性识别能力。

CAR-T细胞靶向杀伤机制

CAR-T细胞治疗的关键在于选择合适的抗原，通常靶向肿瘤特异性或肿瘤相关抗原。CAR-T细胞通过scFv识别并结合靶抗原后，激活CAR内的信号域，触发细胞内信号级联反应，进而通过多种机制杀伤肿瘤细胞：

1、直接释放穿孔素和靶向酶等细胞毒素导致肿瘤细胞裂解和凋亡；

2、分泌干扰素γ和肿瘤坏死因子α等细胞因子刺激免疫细胞激活和炎症反应；

3、激活并招募自然杀伤细胞和巨噬细胞等免疫细胞形成免疫细胞联盟共同攻击肿瘤细胞。

CAR-T细胞疗法治疗流程

1、患者评估：医生评估患者疾病类型、阶段、健康状况和免疫系统状态，以确定是否适合CAR-T细胞疗法。

2、T细胞采集与处理：采集患者外周血，离心和免疫磁珠法分离T细胞，在实验室将CAR基因导入T细胞，使其具备识别和攻击特定肿瘤细胞的能力，然后体外扩增培养以获取足够数量的CAR-T细胞。

3、治疗准备：

（1）淋巴细胞清除：使用化疗药物或放疗减少体内免疫细胞数量，降低竞争细胞群，提高CAR-T细胞存活率和疗效，但会削弱患者免疫反应、增加感染风险，需用抗生素预防并监测感染迹象。

（2）桥接治疗：在CAR-T细胞治疗前采用化疗、靶向治疗或放疗等控制肿瘤进展或提供临时疗效，为CAR-T细胞制备争取时间。

4、细胞输注与监测：CAR-T细胞扩增达标且患者准备就绪后，通过静脉输注将CAR-T细胞注入患者体内，之后密切观察并监测不良反应、肿瘤反应及CAR-T细胞活性和存活情况。

CAR-T细胞疗法的临床应用及代表药物

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著效果。例如，针对CD19抗原的CAR-T细胞通过靶向和杀伤CD19+白血病细胞取得疗效。此外，CAR-T细胞疗法在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）和慢性淋巴细胞性白血病中也显示出显著疗效。然而，在实体瘤治疗中，CAR-T细胞疗法的应用仍面临挑战，如抗原多样性、肿瘤微环境导致的免疫逃逸和足够的增殖及浸润问题。

Tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel 等已被批准用于治疗成人复发/难治性B细胞淋巴瘤，Tecartus 用于治疗成人复发/难治性B淋巴母细胞白血病，Breyanzi 用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤。还有针对多发性骨髓瘤的抗BCMA CAR-T细胞疗法等处于临床试验阶段。CAR-T药物的剂量和分次给药策略对疗效和安全性至关重要，需综合评估患者情况进行个性化调整。

CAR-T细胞疗法未来发展方向

1、优化CAR-T细胞设计：引入可调开关系统、探索多CAR结构或双特异性CARs，利用基因编辑技术增强CAR-T细胞功能，减少副作用，提高安全性和有效性。

2、拓展应用范围：有望从血液肿瘤治疗扩展到其他癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等领域。

3、改善肿瘤微环境：采用特定分子靶向策略增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的存活和抗肿瘤效果。

4、探索新细胞类型：如CAR-NK细胞，通过突破NK细胞活性抑制机制，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。

小结

CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫疗法，在治疗B细胞相关恶性肿瘤方面取得了显著成功。通过靶向肿瘤表面的特定抗原，CAR-T细胞能够识别并摧毁恶性细胞，为传统疗法失败的患者提供了新的治疗选择。然而，CAR-T细胞疗法仍面临诸多挑战和限制，如不良反应、免疫逃逸机制和肿瘤微环境的抑制作用。因此，进一步提高CAR-T细胞疗法的安全性、特异性和持久性是当前研究的重点。未来，随着对CAR-T细胞疗法的深入研究和技术进步，我们相信CAR-T细胞疗法将在癌症治疗和免疫疾病治疗领域发挥更大的作用。

参考文献

[1] Sun D, Shi X, Li S, Wang X, Yang X and Wan M: CAR‑T cell therapy: A breakthrough in traditional cancer treatment strategies (Review).

[2] Tsimberidou AM, Fountzilas E, Nikanjam M and Kurzrock R: Review of precision cancer medicine: Evolution of the treatment paradigm.

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