卵巢癌，作为女性健康的“沉默杀手”，一直以来都对女性的生命安全构成严重威胁。它在女性生殖系统恶性肿瘤发病率中位居第三，而死亡率却在妇科恶性肿瘤中占据首位。这种癌症的隐匿性极高，早期通常无症状，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率低于30%。然而，随着医学研究的不断深入，自然杀伤（NK）细胞免疫疗法的出现，为卵巢癌的治疗带来了新的希望。

01 概述   

卵巢癌（OC）是女性健康的重要威胁，2020年的全球数据显示，每年约有22,000至24,000名女性被确诊为卵巢癌，发病率存在地区和种族差异。卵巢癌的病因尚未明确，且早期常无症状，导致诊断时多为晚期。卵巢癌主要分为上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤和性索间质瘤三种类型。

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫细胞的重要亚群，具有直接消除靶细胞的能力，无需抗原预先识别，也不受MHC分子的限制。NK细胞在抵御感染和抗肿瘤免疫中发挥着关键作用，并且可以直接引起肿瘤细胞裂解，增强抗肿瘤免疫反应。初步临床研究显示，NK细胞免疫疗法在癌症治疗中显示出良好效果。

02 NK细胞的功能特性

NK细胞是体内先天免疫细胞的一个亚群，属于先天淋巴细胞类别。它们以其CD3+CD56+表型而著称，约占外周血淋巴细胞的10%。NK细胞具有直接消除靶细胞的独特能力，无需事先识别抗原，并且不受MHC分子的限制。这使得NK细胞在抗肿瘤免疫应答中具有重要作用。

NK细胞通过以下几种机制发挥杀伤作用

1、释放细胞毒性颗粒：NK细胞可以释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，这些颗粒能够穿透肿瘤细胞膜，导致肿瘤细胞裂解。

2、诱导肿瘤细胞凋亡：NK细胞上的TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体可以与肿瘤细胞表面的相应受体结合，诱导肿瘤细胞凋亡。

3、产生促炎细胞因子：NK细胞可以产生促炎细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ）等，这些细胞因子可以促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。

03 NK细胞识别癌症的机制

自然杀伤（NK）细胞在癌症免疫疗法中具有独特的优势：无需事先致敏即可靶向和消除肿瘤细胞。

NK细胞独立于特定抗原区分肿瘤细胞，依赖于激活和抑制信号之间的微妙平衡。杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）和NKG2A等受体与主要组织相容性复合体（MHC）分子相互作用，传递抑制信号以防止NK细胞激活健康细胞。然而，在没有MHC表达的情况下，NK细胞通过“缺失自我识别”机制激活，导致肿瘤细胞被消除。

最近的研究揭示了MHC的缺失并不是NK细胞活化的唯一触发因素。活化的NK细胞表达额外的受体，如DNAM-1、NKG2D和天然细胞毒性受体（NCR），与肿瘤细胞上应激诱导的配体结合。这种“诱导自我识别”机制扩展了NK细胞激活。配备CD16的NK细胞响应抗体包被的肿瘤细胞而激活，诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。当激活信号超过抑制信号时，NK细胞通过颗粒释放和细胞凋亡诱导等机制执行细胞毒性。活化的NK细胞还产生促炎细胞因子，增强抗肿瘤免疫反应。这个复杂的过程强调了NK细胞在癌症免疫治疗中的多方面作用。

04 NK细胞治疗卵巢癌的机制

NK细胞治疗卵巢癌的机制主要包括以下几个方面：

1、直接杀死肿瘤细胞

NK细胞可以通过释放细胞毒性颗粒和诱导肿瘤细胞凋亡来直接杀死肿瘤细胞。这种直接杀伤作用可以显著减少肿瘤负荷，缓解症状。

2、激活其他免疫细胞

NK细胞可以产生促炎细胞因子，如IFN-γ等，这些细胞因子可以激活其他免疫细胞，如T细胞和巨噬细胞等，进一步增强抗肿瘤免疫反应。

3、调节肿瘤微环境

NK细胞可以通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子来影响肿瘤的生长和转移。例如，NK细胞可以抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长。

05 NK细胞治疗卵巢癌的挑战与前景

尽管NK细胞治疗卵巢癌取得了显著进展，但仍面临一些挑战：

1、NK细胞在体内的扩增和持久性

如何提高NK细胞在体内的扩增和持久性是NK细胞治疗的关键问题之一。目前的研究正在探索各种方法来增强NK细胞的扩增和存活能力，如基因修饰、与更有效的细胞因子组合等。

2、NK细胞的靶向性

如何提高NK细胞的靶向性，使其更准确地识别并杀死肿瘤细胞，是另一个需要解决的问题。嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞的构建和与检查点抑制剂联合使用等方法正在研究中。

3、与其他治疗方法的结合

NK细胞治疗与其他治疗方法的结合使用可能会提高治疗效果。目前的研究正在探索NK细胞治疗与化疗、放疗、靶向治疗等方法的联合应用。

06 小结与展望

NK细胞免疫疗法在卵巢癌治疗中具有广阔的发展前景。通过基因工程技术，如嵌合抗原受体NK（CAR-NK）细胞的研发，有望实现NK细胞的精准靶向治疗，提高治疗效果。深入研究卵巢肿瘤微环境，理解NK细胞与其他免疫成分的相互作用，将为开发更有效的治疗策略提供关键依据。此外，借助先进的组学技术和预测性生物标志物，能够更精准地筛选患者，实现个性化治疗，进一步优化NK细胞免疫疗法的应用。跨学科的合作也至关重要，免疫学、基因组学和临床肿瘤学等领域的专家携手共进，将推动这一领域不断向前发展，为卵巢癌患者带来更多生存的希望。

参考文献

[1] NK细胞系(NKG细胞)的体外培养及对荷人卵巢癌腹水瘤裸鼠治疗作用的研究

[2] NK、CIK对卵巢癌细胞体外杀伤作用的比较

[3] Ovarian cancer treatment and natural killer cell-based immunotherapy

[4] Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer

编辑｜Yuanyuan.ZG

审核｜Geng.ZG