骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，显著特征是关节软骨发生退行性病变，其主要累及膝关节、髋关节以及远端指间关节。在OA的早期阶段，表现为骨重塑增加、骨结构丧失和软骨下骨致密化缓慢。接着会出现慢性关节内炎症和软骨变性。最终，难治性关节疼痛与关节畸形出现，对患者的生活质量和工作能力造成严重影响。

传统观点中，骨关节炎（OA）通常被视作非炎症性疾病，主要表现为软骨退变所导致的关节解剖损伤与功能下降。其发病机制与年龄、体重、性别等因素相关，同时力学因素如关节负荷异常、关节损伤及错位引发的关节软骨损伤也起着重要作用。然而，近年来骨性关节炎的病理生理已从单纯的关节软骨退行性“磨损”疾病，转变为涉及所有关节组织的多因素疾病，具有潜在复杂的病理生理机制。尽管OA一直以来被定义为非炎症性关节炎，但众多OA患者却呈现出炎症相关症状，像晨僵、发热、疼痛以及关节积液等。研究证实，滑膜、软骨和软骨下骨产生的炎症介质与OA发病过程中的软骨损伤紧密关联。所以，OA正日益被认为是一种全身性炎症性疾病。此外，骨关节炎被描述为持续的低度炎症状态，而非被动的退行性疾病或是所谓的磨蚀性疾病。

病因及发病机制

（一）病因

年龄：随着年龄的增长，关节软骨的修复功能减弱，骨关节炎患病率增高。

肥胖：体重超重会增加关节的负担，加快关节软骨的磨损。

遗传因素：某些基因的突变与骨关节炎的发生发展密切相关。

关节损伤：如创伤、关节脱位等，可导致关节软骨损伤，增加骨关节炎的发病风险。

其他因素：如长期从事重体力劳动、过度运动、内分泌紊乱等也可能与骨关节炎的发生有关。

（二）发病机制

关节软骨的退变：关节软骨是骨关节炎的主要病变部位。在各种因素的作用下，关节软骨细胞合成和分解代谢失衡，导致软骨基质降解、软骨变薄、破裂，最终失去对关节的保护作用。

滑膜炎症：骨关节炎患者的滑膜常出现炎症反应，释放多种炎症介质，从而进一步加重关节软骨的损伤。

骨赘形成：为了维持关节的稳定性，关节边缘会出现骨赘形成，即骨质增生。骨赘的形成会进一步影响关节的活动度，加重疼痛。

T细胞的分类

T细胞在维持机体健康和预防疾病方面发挥着重要作用。它们是适应性免疫系统的主要细胞成分，负责介导基于细胞的免疫反应，以预防各种疾病的发生。T细胞来源于骨髓中的造血干细胞，在胸腺中受特定胸腺因子如细胞因子和激素的影响而分化、发育和成熟。T细胞是参与增殖、细胞因子产生、细胞毒性和分化等适应性免疫反应的效应细胞。正常情况下，T细胞及其亚群在周围组织中的数量是相对稳定的。免疫异常被认为是T细胞或其亚群总数的比例或绝对值的变化，这种免疫异常与某些疾病的发生和发展密切相关。

T细胞在骨关节炎中的作用机理

（1）Th1细胞是CD4效应T细胞的一个谱系，它可以通过激活巨噬细胞和其他免疫细胞来吞噬和清除抗原。Th1细胞可识别和清除细胞内病原体。Th1细胞可分泌IFN-g、TNF-a和IL-2细胞因子，这些细胞因子可以促进其他Th细胞的进一步增殖，导致细胞免疫。研究表明Th1细胞与OA的整个过程密切相关，尤其是在OA的早期。Th1细胞加速关节炎症反应，导致软骨基质降解，破坏关节稳态。

（2）Th2细胞是CD4效应T细胞在相关细胞因子的作用下分化而来的。活化的Th2细胞会产生包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子。这些细胞因子可以促进Th2细胞的增殖，抑制Th1细胞的增殖。
 

图1 T细胞来源于骨髓中的造血干细胞，在胸腺中分化、发育和成熟。在特定胸腺因子如细胞因子和激素的影响下分化成不同的细胞亚群。Th2和Treg细胞亚群通过分泌细胞因子IFN-g、IL-4、IL-10和TGF-b发挥抗炎作用，延缓关节退变和软骨损伤，Th1、Th9、Th17和Th22细胞亚群促进关节炎症。

Th1细胞和Th2细胞的反应分别被认为是促炎和抗炎。在身体健康的个体中，Th1和Th2细胞之间存在微妙的平衡，有助于免疫系统有效地消除病原体，而不会引起过多的炎症。然而，在OA病例中，这种平衡经常被破坏，导致Th1反应增加和Th2反应减少。所以，Th1/Th2会激活破骨细胞，进而加速炎症反应。在这种情况下，软骨基质会遭到降解，软骨内的稳态也会被破坏。研究发现，细胞因子IFN-g在Th1细胞中的表达显著增加，而主要与Th2细胞相关的蛋白表达没有显著增加，表明早期膝关节骨关节炎（KOA）中Th1/Th2细胞平衡改变。

图2 在OA患者中，Th1/Th2细胞的比例可能存在差异，这与病情的发生和进展有关。Th1细胞主要释放IFN-g，参与细胞介导的免疫反应和组织炎症，从而促进OA的进展。相反，Th2细胞主要产生白细胞介素-4(IL-4)，IL-4在调节体液免疫反应和抗炎机制中发挥作用，从而减轻OA相关症状。

（3）Th9细胞由IL-4、TGF-b等细胞因子诱导的初始CD4T细胞分化而来，是效应CD4T淋巴细胞的一个亚群，也可单独由TGF-b诱导。活化的Th9细胞的可产生细胞因子（IL-9、IL-10）。Th9细胞主要积聚在OA患者的滑液和外周血。IL-9细胞因子可以刺激炎症和自身免疫反应，促进软骨细胞凋亡，抑制软骨修复，从而加重OA。因此可通过调节Th9细胞功能来控制炎症并增强OA患者的健康。

图3 Th17/Treg细胞失衡是OA的重要机制。Th17细胞促进炎症反应，代表促炎亚群，而Treg细胞抑制炎症反应，拮抗Th17细胞的功能。Th17/Treg细胞失衡参与OA的病理生理过程。

（4）Th17细胞是Th细胞中一类独特的亚群，其功能取决于免疫系统产生和分泌IL-17、IL-21和IL-22等关键细胞因子的能力。在TGF-b和IL-6炎症因子共存的微环境中，Th17细胞从静息T细胞分化而来，在免疫反应中发挥着重要作用，尤其是与抗细胞外病原体感染相关的炎症损伤以及介导自身免疫。

研究指出，正常情况下，Treg细胞和Th17细胞的作用保持相对平衡，而在OA患者中，Th17/Treg细胞的比例却呈现出不平衡的态势。因此，Th17/Treg细胞失衡可能参与了OA的病理生理过程。

图4 调节Th17/Treg细胞失衡是OA治疗的关键靶点。通过靶向调节细胞因子和转录调节因子，调节T细胞的分化，影响Th17/Treg细胞的活化和功能，从而达到治疗OA的目的。

小结

Th和Treg细胞是淋巴细胞的重要亚群。它们在OA的发病机制中很重要。Th细胞主要包括Th1、Th2、Th9、Th17和Th22亚群，它们通过分泌不同的细胞因子来调节免疫应答。OA患者滑液中IL-1、IL-6、TNF-a等炎症因子水平升高，可激活并增加Th1、Th17细胞功能，导致炎症反应和关节损伤。Treg细胞通过分泌IL-10等抗炎因子抑制炎症反应和关节损伤。调节关节炎症环境可影响Th/Treg细胞的活化和功能。通过优化Th/Treg细胞功能，可以改善OA的症状和病理改变。综上所述，Th1/Th2和Th17/Treg比例失调是OA发生的关键因素。

参考文献

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