近年来，乳腺癌已经成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，而远处转移是导致乳腺癌患者死亡的首要原因。其中肺是乳腺癌最常见的远处转移靶器官，一旦发生肺转移，患者5年生存率会骤降至不足30%。破解乳腺癌细胞在肺部定植、生长的机制，寻找潜在干预靶点，一直是肿瘤领域亟待解决的关键问题。

2026年1月22日, 重庆医科大学柳满然，文思阳和印国兵共同通讯在Cancer Research在线发表题为“ACSL5 Mediates Adaptation to the Palmitic Acid-Enriched Pulmonary Microenvironment to Enhance Metastatic Breast Cancer Cell Survival and Lung Metastasis ”的研究论文。首次揭示了棕榈酸富集的肺部微环境助力乳腺癌肺转移的核心机制，为乳腺癌肺转移的预防和治疗提供了全新方向。

实验过程

为了探索肺转移过程中的脂质动力学，研究人员将MDA-MB-231/LM3细胞注射到BALB/c裸鼠中，并使用LC-MS/MS分析NL、PL和ML中改变的脂质代谢产物。发现PA、OA、LA和SA（均为游离链和酰基链）在组织中富集（图1A），PL和ML的间质液（图1B）与NL相比。值得注意的是，癌症患者肺转移的间质中PA水平显著较高（图1C）。ML中富含胆固醇酯，而NL中富含溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰基乙醇胺（图1D）。

研究使用NL细胞作为对照，从注射了MDA-MB-231/LM3的BALB/c裸鼠的PL和ML中分离出CD45+免疫细胞、CD31+内皮细胞、CD140a/b+成纤维细胞和CD326+上皮细胞（补充图S3A）。分析显示，CD326+上皮细胞（主要包括NL和PL中的AT1和AT2细胞，也包括ML中的肿瘤细胞）在不同转移阶段表现出PA水平升高（图2A）。值得注意的是，PA水平从PL到ML逐渐增加（图2B）。新分离的CD326+MHCⅡ+CD49flow-AT2细胞、CD326+MHⅡ−非AT2细胞和GFP+肿瘤细胞的进一步比较证实，在不同转移阶段，AT2细胞的PA水平明显高于非AT2电池和肿瘤细胞（图2C）。PA水平也从PL逐渐增加到ML（图2D）。总之，肺部驻留的AT2细胞在转移性肺生态位中驱动PA富集。

USP47表达仅在用LM3-exo处理的AT2细胞中升高（图2I）。在分离自转移性肺的AT2细胞和与LM3-exo共培养的MLE-12细胞中，FASN和ACLY水平显著升高（图2J）。这些发现揭示了LM3-exo促进AT2细胞中PA的合成。

在MLE-12细胞中敲除或过表达了ACLY或FASN。敲除ACLY或FASN降低了用shUSP47外泌体处理的MLE-12细胞中YAP诱导的PA水平（图3F），而ACLY或FASTN的过表达增加了用oeUSP47外聘体处理的YAP敲除MLE-12电池中的PA水平。此外，与注射shNC-LM3细胞的小鼠相比，注射shUSP47-LM3细胞小鼠的PA水平和肺部转移负荷降低（图3H-J）。总的来说，肺转移性乳腺癌症细胞的外泌体USP47促进PA合成。

研究观察到，在肺转移中ACSL5表达较高的癌症患者中，总体生存率较低的趋势（图4F）。为了加强这些观察，ACSL5在LM3细胞中沉默，在PRI细胞中稳定过表达（补充图S4D）。PRI中ACSL5的过表达促进了肺转移，而LM3中的ACSL5敲除显著减少了转移（图4G；补充图S4E）。然而，ACSL5不影响其他器官的转移，包括脑、肝、脾和肾（补充图S4F和S4G）。HM3和BM3中的异位ACSL5表达也增加了肺转移负荷（补充图S4H和S4I）。总之，这些结果表明ACSL5介导了乳腺癌症细胞的肺优先转移。

研究证明LM3细胞暴露于PA会导致细胞存活率降低；然而，ACSL5高LM3细胞比ACSL5缺陷LM3细胞更快地适应了高PA环境（补充图S5H和S5I），增强了它们在富含PA的环境中的存活和增殖（图5C-F）。在异位表达ACSL5的PRI细胞中观察到了类似的结果（图5G-J）。这些发现表明，ACSL5依赖性对PA的适应增强了转移性乳腺癌症细胞的存活和增殖，促进了肺转移。

研究证实COX2的缺失导致体外（补充图S72C）和体内（补充图S71D）PGE2降低，同时LM3细胞的细胞存活率和增殖率降低（补充图S7 E-S7J）。相反，COX2过表达导致相反的表型（补充图S7C-S7J）。在ACSL5缺陷细胞中恢复COX2表达或补充外源性PGE2可增加细胞存活和增殖（图6F-J）。这些数据证实，ACSL5诱导COX2表达和PGE2积累，以增强PA富集环境中的细胞存活和增殖。

RNA-seq数据显示，EP4是转移性乳腺癌症细胞中主要表达的受体（补充图S8A，左）、TCGA数据集的乳腺癌症组织（补充图S8A，右）和临床乳腺癌症肺转移（图7A；和补充图S8B）。用PGE2和EP1/2抑制剂AH6809（EP1/2i）、EP3抑制剂ONO-AE3-240（EP3i）或EP4抑制剂ONO-AE3-208（EP4i）处理LM3细胞表明，ONO-AE3-208显著抑制了PGE2介导的存活和增殖（图7B-C和补充图S8C和S8D）。总之，这些数据证明了EP4在乳腺癌症肺转移中的关键作用。

研究结果揭示了肺转移性乳腺癌症细胞中激活的ACSL5–COX2–EP4轴，这在一些肺转移性肿瘤中也得到了证实。与原发性肿瘤或其他转移相比，在MET500数据集的乳腺癌症、癌症结肠癌、骨肉瘤、肾癌和全癌的肺转移中观察到升高的COX2水平（补充图S10A）。在癌症和胰腺癌的肺转移中也观察到EP4水平升高（补充图S10A）。

鉴于PAC治疗转移性乳腺癌症的疗效，我们在小鼠模型中评估了其与塞来昔布、ONO-AE3-208、ACSL5敲低或有限PA摄入联合的治疗效果。结果显示，ACSL5敲除、塞来昔布、ONO-AE3-208或PAC显著减轻了肺转移，而靶向ACSL5、COX2或EP4联合PAC与PAC相比，肺转移更明显减少（图8B和C），总体生存率更高（图8D）。此外，PA喂养会加重肺转移，降低PAC敏感性（图8E），并降低总体生存率（图8F）。总之，靶向ACSL5/COX2/EP4轴或限制PA摄入增强了PAC敏感性并减轻了癌症的肺转移。

该研究表明，转移前生态位的形成在肺中建立了富含PA的环境，通过前趋化NF-κB信号促进了癌症的转移生长。这些发现证实，肺转移生态位中PA的富集支持肺转移。研究结果表明，肺驻留AT2细胞对肺转移性乳腺癌症细胞的外体USP47产生反应，导致PA以YAP-依赖的方式合成和释放。

总之，研究揭示了PA在肺转移生态位中富集和转移性乳腺癌症细胞适应升高的PA的机制。研究结果强调了将PAC与靶向ACSL5/COX2/EP4轴相结合作为癌症肺转移患者的治疗策略的潜力。

ACSL5介导乳腺癌细胞适应棕榈酸微环境的机制

1棕榈酸微环境诱导乳腺癌细胞ACSL5上调

实验结果证实，肺微环境累积的棕榈酸可以通过激活PPARγ转录因子，直接结合ACSL5的启动子区域，诱导乳腺癌细胞ACSL5的表达上调；而ACSL5的核心功能，就是将游离棕榈酸活化为棕榈酰辅酶A，进入后续代谢通路，帮助乳腺癌细胞利用棕榈酸作为能源物质，适应高棕榈酸的微环境。

2ACSL5增强乳腺癌细胞凋亡抵抗和存活能力

体外实验结果显示：在高棕榈酸培养条件下，对照乳腺癌细胞会因为游离棕榈酸的脂毒性发生大量凋亡，凋亡率超过40%；而ACSL5过表达的乳腺癌细胞，凋亡率仅为12%，克隆形成能力提升了2.5倍，侵袭能力提升了近2倍，证实ACSL5可以帮助乳腺癌细胞对抗棕榈酸的脂毒性，同时获得更强的存活和侵袭能力。
体内实验结果进一步验证：高脂饮食喂养的小鼠，尾静脉注射乳腺癌细胞后，肺转移灶数量是普通饮食小鼠的2.8倍；敲降ACSL5后，即便在高脂高棕榈酸饮食下，肺转移灶数量也下降了70%以上，小鼠中位生存期显著延长，明确证实ACSL5是介导棕榈酸促进肺转移的关键基因。

3ACSL5调控代谢重编程，增强能量供应降低脂毒性

研究进一步通过代谢组学解析了ACSL5的作用机制：ACSL5活化棕榈酸后，一方面促进棕榈酸进入线粒体β氧化，为乳腺癌细胞提供更多的ATP，满足肿瘤细胞增殖和侵袭的能量需求；另一方面，ACSL5促进棕榈酸掺入到细胞膜磷脂中，既降低了游离棕榈酸的脂毒性，又改变了细胞膜的流动性，增强了肿瘤细胞应对微环境压力的存活能力。

综合所有结果，研究梳理出完整的调控通路：
高脂等因素导致肺组织棕榈酸累积 → 形成适合乳腺癌定植的转移前微环境 → 循环肿瘤细胞进入肺微环境后，棕榈酸诱导PPARγ激活 → PPARγ上调ACSL5表达 → ACSL5活化游离棕榈酸 → 促进棕榈酸β氧化供能、降低游离棕榈酸脂毒性 → 乳腺癌细胞凋亡减少、存活能力增强 → 最终成功定植，形成肺转移灶。

结     语

这项研究从临床现象出发，清晰阐明了肺微环境棕榈酸累积促进乳腺癌肺转移的分子机制，明确了ACSL5作为关键介导因子的核心作用，完善了转移前微环境代谢重编程促进肿瘤定植的理论，为乳腺癌肺转移研究开辟了新的方向。

从临床角度来看，该研究提示：高脂高棕榈酸饮食可能通过升高肺组织棕榈酸水平，增加乳腺癌肺转移风险，为乳腺癌患者的饮食指导提供了理论依据；而ACSL5本身可以作为预测乳腺癌肺转移风险的生物标志物，同时也可以作为治疗靶点，靶向抑制ACSL5能够有效阻断乳腺癌细胞对棕榈酸微环境的适应，抑制肺转移的发生发展，为开发抗转移新药提供了明确的方向。未来针对ACSL5的靶向干预，有望成为预防和治疗乳腺癌肺转移的新策略，改善晚期乳腺癌患者的预后。

参考文献

1：ACSL5 Mediates Adaptation to the Palmitic Acid-Enriched Pulmonary Microenvironment to Enhance Metastatic Breast Cancer Cell Survival and Lung Metastasis

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG