中枢神经系统的髓鞘由少突胶质细胞包裹轴突形成，它不仅保障神经冲动的快速传导，还为轴突提供能量支持，是维持中枢神经功能正常的核心结构。随着年龄增长，髓鞘会逐渐发生损伤丢失，这是认知衰退、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要病理基础。少突胶质祖细胞（OPC）终生保持自我更新能力，可分化为成熟少突胶质细胞补充受损髓鞘，但其自我更新能力会随衰老逐渐衰退，背后的分子调控机制一直未被完全阐明。

2026年3月4日，福建医科大学张静、陈晓春共同通讯在Nature Aging（IF=19.5）在线发表题为“ACSS2 maintains oligodendrocyte progenitor cell pool and is required for myelination during development and aging”的研究论文。该研究发现ACSS2维持少突胶质祖细胞库，并且是发育和衰老期间髓鞘形成所必需的。

分层递进的实验设计

衰老OPCs单细胞分群：锁定高表达ACSS2的亚群优先衰退

为明确衰老过程中OPCs的变化特征，研究团队首先对年轻和老年小鼠的中枢神经系统OPCs进行单细胞RNA测序，分群分析后发现，衰老过程中OPCs整体数量明显下降，其中高表达Acss2基因（编码ACSS2蛋白）的OPCs亚群衰退最为显著，提示ACSS2可能与OPCs的衰老相关稳态维持直接相关。 为验证这一猜想，团队进一步通过免疫荧光染色对比年轻小鼠和老年小鼠的脑组织，结果显示老年小鼠胼胝体等白质区域中，ACSS2阳性OPCs的比例较年轻小鼠下降超过40%，证实了单细胞测序结果，将后续研究锚定在ACSS2对OPCs的调控作用上。

特异性基因敲除：明确ACSS2对髓鞘形成的必需作用

为明确ACSS2在体内的功能，研究团队构建了少突胶质细胞谱系特异性ACSS2敲除小鼠（Acss2 CKO），从发育、成年、衰老三个阶段全面观察ACSS2缺失带来的影响：

发育阶段：对出生后14天的小鼠进行形态学检测，发现ACSS2敲除小鼠脑内OPCs数量较野生型对照减少约35%，电镜结果显示敲除小鼠髓鞘厚度明显降低，未成熟髓鞘比例显著升高，行为学实验提示敲除小鼠的运动协调能力已经出现下降，证明ACSS2缺失会导致发育过程中OPCs池缩小，髓鞘形成发生缺陷。

成年与衰老阶段：对12月龄（成年）和24月龄（老年）的ACSS2敲除小鼠进行检测，发现野生型小鼠随年龄增长髓鞘完整性逐渐下降，但ACSS2敲除小鼠的髓鞘损伤更为严重，髓鞘脱失比例显著升高，OPCs数量进一步减少。水迷宫、新物体识别等认知行为学实验结果显示，老年ACSS2敲除小鼠的空间学习记忆能力和识别记忆能力较同龄野生型小鼠显著下降，证实ACSS2缺失不仅损害发育阶段的髓鞘形成，还会加重成年和衰老阶段的髓鞘维持缺陷，加剧年龄相关认知衰退。

体外细胞功能验证：证实ACSS2调控OPCs增殖

为明确ACSS2是否直接调控OPCs的增殖能力，研究团队分离培养了野生型和ACSS2敲除的原代OPCs，进行体外增殖实验。EdU染色结果显示，ACSS2敲除后OPCs的增殖率下降超过一半，凋亡率无明显变化，说明ACSS2主要通过调控OPCs增殖来维持细胞库大小，而非影响细胞存活。 将OPCs进行诱导分化实验，发现ACSS2敲除并不直接影响OPCs的分化能力，只要保证足够的OPCs数量，最终依然可以形成成熟髓鞘，进一步证实ACSS2的核心作用是维持OPCs池的大小，为髓鞘形成和再生提供足够的细胞来源。

表观遗传机制解析：ACSS2通过组蛋白乙酰化调控Gria2表达

ACSS2作为乙酰辅酶A合成酶，能够为细胞核内组蛋白乙酰化提供乙酰基团，研究团队从这一功能出发，探究ACSS2调控OPCs增殖的分子机制： 首先通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）对比野生型和ACSS2敲除OPCs的组蛋白乙酰化水平，发现ACSS2缺失后，全基因组范围内H4K12乙酰化和H3K27乙酰化水平显著下降，其中变化最显著的位点位于Gria2基因的启动子区域。Gria2编码AMPA谷氨酸受体的亚基GRIA2，已有研究证明该受体对OPCs增殖至关重要，这一结果将研究方向指向ACSS2-H4K12ac/H3K27ac-Gria2调控轴。

进一步通过ChIP-qPCR验证：ACSS2直接结合到Gria2的启动子区域，ACSS2缺失后，Gria2启动子区域H4K12和H3K27乙酰化水平下降，Gria2的mRNA和蛋白表达水平随之降低；而过表达Gria2能够逆转ACSS2缺失导致的OPCs增殖缺陷，完全证实了机制：ACSS2通过为组蛋白乙酰化提供乙酰基团，促进Gria2启动子区域H4K12和H3K27乙酰化，增强Gria2转录，进而维持OPCs的增殖能力。

干预验证：乙酸补充可保护OPCs、促进髓鞘再生、改善认知

ACSS2的活性依赖其底物乙酸，为验证ACSS2是否可以作为干预靶点，研究团队给老年小鼠饮用添加乙酸的饮用水，持续干预8周后进行检测：结果显示老年小鼠脑组织中OPCs数量显著增加，Gria2表达上调，髓鞘完整性明显改善；在脱髓鞘损伤小鼠模型中，乙酸补充能够显著促进损伤后的再髓鞘化；认知行为学实验证实，乙酸干预能够显著改善老年小鼠的认知功能，完全验证了ACSS2作为干预靶点的潜力。

该研究明确的ACSS2作用机制

定位在OPC细胞核的ACSS2，通过催化合成核内乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化修饰提供关键原料；

ACSS2介导的H3K9乙酰化修饰，激活OPC自我更新相关基因（Pdgfra等）、髓鞘发育调控基因（Olig2等）的转录过程；

发育阶段：该通路维持OPC细胞库的稳定，保证充足的OPC可以分化为成熟少突胶质细胞，完成中枢神经系统的髓鞘发育；

衰老阶段：生理状态下ACSS2表达随年龄增长逐渐下降，导致通路活性降低，OPC自我更新能力衰退，无法及时补充丢失的髓鞘，进而引发髓鞘稳态破坏和神经功能退行，保留ACSS2活性则可以有效延缓这一过程。

研究意义

该研究是髓鞘衰老领域的重要突破，首次从“代谢物驱动表观遗传调控”的角度系统阐明了OPCs稳态维持和髓鞘形成的关键机制，回答了“衰老过程中OPCs池为何缩小”这一长期存在的争议问题，推动髓鞘老化研究从传统的“能量代谢不足”认知升级到“代谢-表观遗传精准调控”的新范式。 更重要的是，该研究证实ACSS2-乙酸是可干预的调控节点，口服乙酸安全易行，为改善老年人髓鞘修复能力、提升认知功能、干预多发性硬化等脱髓鞘疾病提供了非常有潜力的转化路径，未来进一步在高等动物和人群中验证该策略的安全性和有效性，有望快速推动研究成果向临床应用转化，让更多衰老相关认知障碍和脱髓鞘疾病患者受益。

参考文献

1：ACSS2 maintains oligodendrocyte progenitor cell pool and is required for myelination during development and aging | Nature Aging

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG