胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，尽管免疫治疗为其带来了新的治疗方向，但总体疗效仍难以满足临床需求，免疫抑制是导致免疫治疗应答不佳的核心原因。肿瘤免疫抑制微环境中，CD4+调节性T细胞（Tregs）的富集是抑制抗肿瘤免疫的关键因素之一，然而Tregs在胃癌组织中富集的具体机制一直未被完全阐明。

2026年2月24日，南京医科大学沈历宗，Jiajia Shen和Xiaochun Ping共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“Serglycin Drives LAG3+ Treg Differentiation and Immunosuppression in Gastric Cancer”的研究论文。该研究探讨了肿瘤细胞来源的丝甘蛋白在胃癌中的免疫调节功能。

南京医科大学沈历宗团队此前的研究发现，肿瘤细胞来源的丝甘蛋白聚糖（SRGN）可通过相关通路促进胃癌进展，且其受体CD44在Tregs上高表达。基于此，团队推测丝甘蛋白可能通过CD44与T细胞相互作用，在胃癌免疫抑制中发挥调控作用，进而开展了本次研究。

实验过程与结果分析

组织样本分析：锁定丝甘蛋白与Tregs的关联

研究人员首先收集了23对胃癌组织及癌旁正常胃黏膜组织样本，借助整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对其进行分析。结果显示，与癌旁正常组织相比，胃癌组织中Tregs显著富集，且通过进一步的基因表达关联分析发现，Tregs的富集程度与丝甘蛋白的表达水平呈正相关。这一初步结果验证了团队的推测，为后续研究奠定了基础。

细胞实验：明确丝甘蛋白对LAG3+Tregs的调控作用

为了探究丝甘蛋白对Tregs的具体作用，研究人员开展了一系列细胞实验。他们将肿瘤细胞来源的丝甘蛋白与T细胞共同培养，通过流式细胞术检测发现，丝甘蛋白能够显著促进Tregs向表达淋巴细胞激活基因3（LAG3）的LAG3+Tregs亚群分化，并且这种分化作用依赖于CD44受体。当使用抗CD44抗体阻断丝甘蛋白与CD44的结合后，LAG3+Tregs的分化被明显抑制。

同时，通过细胞功能实验，研究人员发现LAG3+Tregs具有更强的免疫抑制功能，能够显著抑制CD8+效应T细胞的增殖和细胞因子分泌。而阻断丝甘蛋白-CD44信号通路后，LAG3+Tregs的免疫抑制功能也随之减弱。

机制探究：解析丝甘蛋白调控LAG3+Tregs的分子通路

为了揭示丝甘蛋白促进LAG3+Tregs分化的深层机制，研究人员从信号通路、代谢及蛋白修饰等多个层面展开研究。

信号通路激活：实验证实，丝甘蛋白与CD44结合后，能够激活CD44/TGFβRI/Smad3信号通路。通过Western blot检测发现，Smad3的磷酸化水平在丝甘蛋白处理后显著升高，而使用信号通路抑制剂阻断该通路后，LAG3+Tregs的分化受到抑制，表明该信号通路在丝甘蛋白介导的LAG3+Tregs分化中起到关键作用。

代谢重编程与ROS清除：进一步研究发现，丝甘蛋白-CD44信号能够触发Tregs的糖酵解过程，同时促进活性氧（ROS）的清除。通过检测细胞内糖酵解相关酶的活性及ROS水平，发现丝甘蛋白处理后，糖酵解关键酶的活性增强，ROS水平显著降低。而当使用糖酵解抑制剂或抑制ROS清除时，LAG3的表达受到影响，LAG3+Tregs的分化也被抑制。

蛋白修饰与稳定性调控：研究人员聚焦于LAG3蛋白的修饰与降解，发现丝甘蛋白-CD44信号通过促进ROS清除，减弱了LAG3的M171位点氧化修饰。氧化修饰的减少增强了LAG3的二聚化，同时破坏了其与PELI1的相互作用，进而抑制了LAG3的K48连接型泛素化及其降解，最终导致Tregs中LAG3表达上调，促进LAG3+Tregs的分化。

动物实验：验证阻断丝甘蛋白-CD44轴的抗肿瘤效果

为了在体内验证研究结果，研究人员构建了胃癌小鼠模型。他们将胃癌细胞接种到小鼠体内，待肿瘤形成后，分别给予抗CD44抗体治疗和对照治疗。结果显示，接受抗CD44抗体治疗的小鼠，其肿瘤生长速度明显慢于对照组，肿瘤体积显著减小。同时，通过对小鼠肿瘤组织的免疫组化分析发现，治疗组小鼠肿瘤组织中LAG3+Tregs的数量明显减少，CD8+效应T细胞的浸润增加，免疫抑制微环境得到有效缓解。

CD4+调节性T细胞（Tregs）的富集驱动了胃癌的免疫抑制

丝甘蛋白在胃癌免疫抑制中的作用机制总结

综合以上实验结果，研究团队揭示了一条由丝甘蛋白-CD44介导的调控通路，该通路在胃癌免疫抑制中发挥着关键作用：肿瘤细胞来源的丝甘蛋白通过与Tregs表面的CD44受体结合，激活CD44/TGFβRI/Smad3信号通路，触发Tregs的糖酵解代谢重编程并促进ROS清除。ROS水平的降低减弱了LAG3蛋白的M171位点氧化修饰，进而增强LAG3的二聚化，破坏其与PELI1的相互作用，抑制LAG3的K48连接型泛素化降解，导致LAG3在Tregs中高表达，最终促进LAG3+Tregs亚群的分化并维持其免疫抑制功能，形成胃癌的免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。

而阻断丝甘蛋白-CD44信号通路，则能够有效抑制LAG3+Tregs的分化与功能，打破免疫抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长。这一研究成果为胃癌免疫治疗提供了新的潜在靶点，为提高胃癌免疫治疗疗效带来了新的希望。

简单来说：肿瘤细胞分泌的SRGN通过外泌体递送至T细胞，激活TGF-β通路上调LAG3表达，诱导强免疫抑制性的LAG3+ Treg分化，最终帮助胃癌细胞实现免疫逃逸，推动肿瘤生长。

结     语

该研究首次明确了肿瘤来源SRGN在胃癌免疫调节中的关键功能，填补了LAG3+ Treg上游分化调控机制的研究空白，同时证实靶向SRGN可逆转免疫抑制、增敏LAG3免疫治疗，为进展期胃癌的免疫治疗提供了全新的潜在靶点。

参考文献

1：Serglycin Drives LAG3+ Treg Differentiation and Immunosuppression in Gastric Cancer

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG