阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病之一，正困扰着全球数千万家庭。患者脑中不断堆积的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块会慢慢吞噬记忆与认知，而目前临床仍缺乏能有效阻止疾病进展的治疗手段。流行病学研究早已证实，坚持运动能降低阿尔茨海默病发病风险、延缓认知衰退，但运动究竟如何把“护脑信号”从肌肉传递到大脑？这个问题始终悬而未决。

2026年3月2日，南京大学郭保生、蒋青、陈翔共同通讯在Nature Aging（IF=19.5）在线发表题为“Exercise alleviates cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice via skeletal muscle-derived extracellular vesicles that enhance plaque clearance by microglia”的研究论文。该研究发现运动诱导的骨骼肌来源的细胞外囊泡（SKM-EV）会被小胶质细胞摄取，增强小胶质细胞清除 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的能力，从而缓解阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍。

从现象到本质：拆解研究的完整实验路径

确认小胶质细胞是运动改善认知的关键载体

研究团队首先以经典的APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠为研究对象，对6月龄发病小鼠开展了为期4周的规律游泳训练。随后通过水迷宫实验、新物体识别实验评估认知能力，结合免疫组织化学染色分析脑内病理改变：

水迷宫实验结果显示，运动后的AD小鼠找到隐藏平台的时间显著缩短，穿越平台区域的次数明显增加，说明空间学习记忆能力得到显著改善；

免疫染色结果则直接证实，运动组小鼠大脑皮层和海马区的Aβ斑块面积和数量比 sedentary（久坐不动）对照组降低了约30%-40%。

接下来团队聚焦小胶质细胞——脑内负责“垃圾清扫”的核心免疫细胞：通过流式细胞术和蛋白质印迹检测发现，运动后小鼠小胶质细胞中疾病相关小胶质细胞（DAM）的标志性分子（Trem2、CD11c等）的蛋白和mRNA表达均显著上调，说明运动激活了小胶质细胞的吞噬功能。

为了验证“小胶质细胞是必需环节”，研究团队用PLX5622药物特异性耗竭了AD小鼠脑内的小胶质细胞，结果发现：运动对认知的保护作用完全消失，小鼠脑内Aβ斑块再次大量积累，认知能力和久坐对照组无显著差异，这就明确了小胶质细胞是运动发挥护脑作用必不可少的中间环节。

找到肌肉到大脑的信号信使——骨骼肌来源细胞外囊泡

既然运动激活的是骨骼肌，那肌肉的信号如何传递到距离遥远的脑内小胶质细胞？团队将目光锁定在了细胞外囊泡（EV）——这是细胞分泌的纳米级膜囊泡，能携带蛋白质、RNA等信号分子，通过循环系统跨越血脑屏障，实现远距离细胞通讯。

团队分离了游泳运动小鼠和久坐对照小鼠骨骼肌分泌的细胞外囊泡（SKM-EV），通过绿色荧光蛋白标记后尾静脉注射给AD小鼠：24小时后观察发现，SKM-EV可以顺利穿过血脑屏障，在大脑皮层和海马区大量富集，并且几乎全部被小胶质细胞摄取，确认骨骼肌分泌的细胞外囊泡就是传递运动信号的“信使”。

进一步功能验证显示：给AD小鼠注射运动诱导的SKM-EV后，小鼠脑内Aβ斑块负荷显著降低，认知功能明显改善，效果和直接运动训练相当；而如果抑制骨骼肌分泌细胞外囊泡，运动对AD小鼠的保护作用也会随之消失，这就坐实了SKM-EV是介导运动护脑效应的核心载体。

锁定囊泡中的核心效应分子——miR-378a-3p

SKM-EV中究竟是什么分子发挥了作用？团队对运动组和对照组SKM-EV做了小RNA测序，对比发现运动后SKM-EV中miR-378a-3p（文中简称miR-378a）的表达量上调了超过8倍！进一步实验证实，脑内积累的miR-378a超过90%都来自骨骼肌分泌的细胞外囊泡，而非脑内细胞自身合成。

接下来验证miR-378a的功能：

向AD小鼠海马区直接注射miR-378a激动剂，或通过腺相关病毒（AAV）实现骨骼肌特异性过表达miR-378a，都能观察到小胶质细胞吞噬能力增强，脑内Aβ斑块减少，小鼠认知功能改善；

反之，如果在小鼠骨骼肌中敲低miR-378a，运动诱导的SKM-EV对小胶质细胞的激活作用、对Aβ的清除作用都会消失，这就确认了miR-378a是SKM-EV发挥功能的核心效应分子。

验证miR-378a过表达囊泡的治疗效果

为了探索临床转化可能，团队在体外分化的肌管细胞中过表达miR-378a，分离纯化得到过表达miR-378a的肌管来源细胞外囊泡（miR-378a-EV），随后给AD小鼠进行尾静脉注射治疗：

连续治疗4周后，AD小鼠脑内Aβ斑块负荷降低了近40%；

水迷宫和新物体识别实验显示，小鼠的空间记忆和识别记忆能力得到显著改善；

整个治疗过程中未观察到明显的肝肾毒性，证明该方案的安全性。

这一结果直接证明：miR-378a过表达肌管来源的细胞外囊泡可以完全模拟运动诱导SKM-EV的治疗效果，为无法自主运动的AD患者提供了“运动模拟疗法”的全新可能。

基于上述研究成果，研究团队进一步探索了miR-378a过表达肌管细胞外囊泡的AD治疗潜力。首先，在体外培养C2C12肌管细胞，通过基因转染技术使肌管细胞过表达miR-378a-3p，然后收集这些肌管细胞分泌的细胞外囊泡（miR-378a-EVs）。

将miR-378a-EVs通过尾静脉注射到AD小鼠体内，结果显示，与注射普通肌管细胞外囊泡的对照组相比，注射miR-378a-EVs的AD小鼠认知功能得到显著改善，脑内Aβ斑块数量明显减少，小胶质细胞激活水平升高。进一步的电生理实验证实，miR-378a-EVs能够增强AD小鼠海马区域的突触可塑性，突触传递效率显著提高，这为认知功能的改善提供了神经生理学基础。

miR-378a过表达细胞外囊泡的治疗机制

miR-378a过表达肌管分泌的细胞外囊泡，对阿尔茨海默病的治疗作用遵循“运输-进入-调控-激活-清除”五步级联机制，具体过程如下：

循环转运与跨血脑屏障递送

过表达miR-378a的细胞外囊泡注射入血后，凭借其纳米级的粒径（约50-150nm）和表面特定的膜蛋白修饰，能够顺利穿过脑内皮细胞之间的紧密连接，跨越血脑屏障进入脑实质，随后精准被小胶质细胞通过胞饮作用摄取，进入小胶质细胞的细胞质中释放携带的miR-378a。

miR-378a靶向抑制负调控因子GRIA1

miRNA的核心作用是通过结合靶基因的3'UTR区域抑制其翻译。研究通过生物信息学预测、双荧光素酶报告基因实验和Western Blot验证，确认miR-378a在小胶质细胞中直接靶向谷氨酸受体亚基1（GRIA1），显著抑制GRIA1的蛋白表达。

GRIA1是小胶质细胞吞噬活性的负调控因子：它会抑制小胶质细胞向DAM（疾病相关小胶质细胞）表型转化，降低小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬能力。miR-378a对GRIA1的抑制，解除了这一“刹车信号”，为小胶质细胞激活扫清了障碍。

激活小胶质细胞向吞噬型DAM表型极化

GRIA1表达下调后，下游PI3K/Akt信号通路被激活，进而上调了DAM表型关键转录因子PU.1的表达，推动小胶质细胞从静息态向促吞噬的DAM表型极化：

极化后的DAM高表达Trem2、CD11c、Apoe等吞噬相关分子，这些分子能帮助小胶质细胞识别脑内的Aβ斑块；

细胞骨架重排能力增强，迁移能力提升，更易向Aβ斑块周围聚集。

增强小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬与降解

聚集在斑块周围的DAM，通过表面受体结合Aβ纤维后，将Aβ吞噬进入溶酶体，而miR-378a调控还进一步增强了小胶质细胞溶酶体的酸性环境和水解酶活性，促进吞噬进入细胞的Aβ蛋白完全降解，避免了吞噬不完全导致的斑块残留和炎症释放。

最终效应：减少Aβ斑块沉积，缓解认知功能障碍

随着小胶质细胞清除能力增强，脑内可溶性Aβ寡聚体和不溶性斑块沉积持续减少，降低了Aβ对神经元突触的损伤，减少了神经炎症反应，最终保护了神经元的结构和功能完整性，从而显著缓解了阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍，实现了对疾病的治疗作用。

结     语

这项研究的价值不止于揭示了运动护脑的全新“肌-脑通讯”机制——骨骼肌通过分泌携带miR-378a的细胞外囊泡调控脑内免疫功能，更重要的是，它证明了体外制备的miR-378a过表达细胞外囊泡可以模拟运动的治疗效果，为阿尔茨海默病提供了全新的治疗思路：对于已经发病、无法坚持规律运动的AD患者，可通过补充这种工程化细胞外囊泡实现“运动替代治疗”。

参考文献

1：Exercise alleviates cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice via skeletal muscle-derived extracellular vesicles that enhance plaque clearance by microglia

免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见

编辑｜Zhang.ZG

审核｜Geng.ZG