随着年龄增长，伤口恢复变慢是常见现象——小伤口可能需数周而非数天愈合。这并非偶然，而是免疫系统与干细胞之间精妙“对话”的失调所致。文献《Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease》揭示：在健康状态下，免疫细胞和干细胞如一对默契的舞伴，协同修复损伤；但在衰老中，这场“舞蹈”失去节奏，免疫系统功能衰退，干细胞响应迟钝，最终拖慢愈合进程。

免疫细胞是干细胞的好搭档

人体组织处于持续动态变化中，终其一生都在不断更新。这一更新过程由具有自我更新能力的组织干细胞驱动，这些干细胞分化出寿命较短的祖细胞，负责在增殖与分化间取得平衡，以维持增生与萎缩之间的稳态（图1）。细胞在稳态下的替换速率具有组织特异性和环境特异性：在血液、表皮和肠道中持续进行；在脑部和肌肉中受限；在毛囊和哺乳期乳腺中呈周期性变化。然而，当组织受损时，即便是通常处于静息状态的干细胞也能被激活。同样地，炎症和感染反应会以近期才被认识到的方式，超越正常的稳态调控机制。

人体组织配备了复杂的局部免疫监视系统来监测其健康和完整性。常驻和再循环免疫细胞群包括先天免疫系统的细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，以及适应性免疫T细胞（图2）。

在皮肤、肺和肠道的上皮组织中发现了最大的免疫活性，这些组织不仅持续翻转，而且经常承受我们外部环境的物理、有害和致病性创伤。在这些攻击过程中，干细胞与常驻免疫哨兵的前线进行通信，以协调遇险命令的系统传播。有反应的免疫效应器迅速从循环中进入，渗透到受压组织中，清除入侵的病原体，帮助修复，恢复体内平衡（图2）。

稳态中的巨噬细胞：不仅仅是专业吞噬细胞

巨噬细胞存在于身体的所有组织中，根据其个体发育和组织的炎症状态显示出显著的功能多样性。因此，巨噬细胞一词用于定义广泛多样的细胞类型。巨噬细胞因其吞噬死亡和垂死细胞的能力而被称为专业吞噬细胞，是最早发现的能够调节干细胞的免疫细胞类型之一。

在骨髓中，巨噬细胞控制造血干细胞（HSC）的滞留（图3A）。CD169+组织驻留巨噬细胞通过小生境间充质干细胞（MSCs）增强趋化因子CXCL12的表达，以限制HSC进入血液。除了对HSC的影响外，骨髓中CD169+巨噬细胞的这一亚群还支持HSC后代的扩增，特别是发育成红细胞。它们通过形成“成红细胞岛”来实现这一点，该岛由成红细胞祖细胞通过多种受体-配体相互作用与中央巨噬细胞连接而成（图3A）

巨噬细胞已被确定为肠干细胞（ISC）隐窝的关键成分，负责维持转运扩增（TA）细胞及其分化的上皮细胞后代的持续生产，包括杯状细胞、肠上皮细胞、肠内分泌细胞和形成肠吸附绒毛的Tuft细胞（图3B）。常驻巨噬细胞与隐窝密切相关，当小鼠接受针对CSF1（集落刺激因子1）受体的阻断抗体治疗时（CSF1在肠隐窝中由巨噬细胞表达），干细胞存活率降低，ISC谱系选择出现偏差。

虽然静止信号的起源可以追溯到排列在“内隆起”上的终末分化的干细胞后代以及来自真皮的长程信号，但皮肤驻留巨噬细胞已被确定为干细胞激活信号的贡献者。在从休息到再生阶段的过程中，巨噬细胞聚集在卵泡周围。

骨髓是Tregs的已知储存库，它们的特定耗竭表明了其在控制HSC静止和池大小方面的作用。在没有骨髓Tregs的情况下，HSC的数量较少，对氧化应激的敏感性增加。Treg衍生的腺苷直接由HSC的腺苷受体感知，与HSC对氧化应激的反应性和静止状态的维持有关（图3A）。这提出了一种诱人的可能性，即干细胞和组织驻留的Tregs之间可能存在通信网络。

总的来说，这些关于肌肉修复中免疫反应的发现很好地说明了驻留和招募的免疫细胞如何协调激活多个祖细胞群对于最佳修复是必要的。

有趣的是，拔毛不仅会触发新的毛发周期，增强干细胞的再生能力，还可能激活损伤感知机制。在这种情况下，趋化因子CCL2由这些毛囊干细胞表达，这可以解释围绕生态位的相关巨噬细胞。这些巨噬细胞可能不仅仅是清道夫，因为它们的缺失会延迟毛发循环的诱导和相邻未幸运卵泡的激活。

通过与体内平衡中的再生过程不同的机制，损伤引起的组织微环境变化不仅影响干细胞和/或其增殖后代，还影响驻留的免疫细胞。对于皮肤来说，所涉及的潜在机制可能具有重要的临床意义，因为斑秃是一种导致炎症和脱发的自身免疫性疾病，通过全基因组关联研究，斑秃与参与Treg激活和增殖的某些基因有关。

常驻的免疫细胞在生命早期就在淋巴外组织中播种，并随着年龄的增长而继续发育。持续的炎症挑战与特定的免疫模块有关，这些免疫模块可大致分为T辅助细胞（Th）17、1和2反应，每种反应都涉及一组独特的效应机制，旨在减轻所构成的威胁。

缺乏适当的空间和时间分辨率的主动免疫反应会导致慢性炎症。这种可怕的情况似乎不放过任何组织干细胞，并且是许多免疫介导疾病的核心，包括牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎和炎症性肠病（IBD）。此外，在这些慢性状态下，长期的干细胞失调会导致屏障和抗菌功能缺陷，这反过来又会允许微生物渗透并进一步加剧炎症反应。毫不奇怪，组织中的慢性炎症会导致异常伤口修复程序的激活。

与年龄相关的组织功能下降通常以促炎介质水平升高、低度全身炎症和伤口愈合受损为特征。最近的研究表明，其中一些与年龄相关的缺陷是由于免疫细胞和组织干细胞之间的沟通不畅和/或组织中促炎介质的积聚造成的。

小鼠皮肤提供了一个有趣的生态系统来研究常驻免疫细胞和衰老干细胞之间的这种失败的对话，因为它的表皮容纳了一种独特的γδT细胞群，称为树突表皮T细胞（DETC），负责协调伤口修复）。受伤后，表皮祖细胞上调Skint基因的表达，这对提醒DETC至关重要。反过来，DETC分泌角质形成细胞生长因子和胰岛素生长因子，以刺激表皮祖细胞增殖并加速愈合。在衰老的皮肤中，这种通信网络会崩溃，因此，表皮祖细胞会在没有DETC帮助的情况下自行使伤口床重新上皮化。尽管人类表皮缺乏DETC，但其他组织驻留T细胞和干细胞之间的对话中的类似损伤可能是老年人慢性伤口的基础。

衰老的干细胞还会经历炎症介质的积累，导致其功能下降。在皮肤中，毛囊干细胞的增殖能力减弱，其毛发再生能力也减弱。值得注意的是，阻断炎症反应足以逆转这些干细胞的增殖缺陷。同样，在肠道中，衰老的巨噬细胞增加了TNFα的表达，导致ISC功能减弱，上皮屏障破裂，肠道通透性增加。组织完整性的这种破坏产生了炎症的前馈回路，进一步延续了衰老的表型。

衰老组织中出现的一个共同主题是，炎症介质的扰动与干细胞的内在改变相结合，破坏组织结构。事实上，在许多体外和体内环境中，衰老的干细胞表现出增殖或分化能力的改变。

逆转干细胞衰老过程和组织再生的关键将是不仅刺激组织干细胞自我更新，而且针对随着年龄增长而积累的炎症介质的疗法。

在活动性病毒感染的情况下，间充质干细胞可以通过细胞质双链（ds）病毒DNA传感器cGAS感知感染来激活ISG。因为许多这些受体具有内源性配体，即使在没有感染的情况下也可以使用，干细胞已经安装了调节机制来避免先天传感器的异常激活。

我们身体里的“维修队”——干细胞与免疫细胞，本应默契配合，维持我们的年轻与健康。但随着年龄增长，它们的沟通逐渐失灵，修复效率下降，衰老随之而来。

免疫与干细胞的健康“双人舞”

在年轻机体中，伤口愈合是一场高效协作：

01 / 免疫系统率先登场  

免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）快速响应，清除病原体并启动炎症信号，为修复铺路。它们像“指挥家”，发出指令引导干细胞行动。

02 / 干细胞紧随修复

组织干细胞（如皮肤或肌肉干细胞）接收免疫信号后增殖分化，填补损伤组织，如同“重建师”完成收尾工作。

03 /对话的和谐性  

 两者通过细胞因子和代谢分子“交流”，确保炎症及时消退、修复精准进行。文献强调：这种对话是动态平衡，如优雅的探戈舞步，缺一不可。

衰老并非不可干预！干细胞在稳态和压力下再生组织。通过从它们的微环境或“生态位”中获取线索，它们可以在这些状态之间平稳过渡。免疫细胞已成为全身干细胞生态位的重要成员。

参考文献

1：Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease

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编辑｜Zhang.ZG

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