胰腺癌作为一种恶性程度高、预后极差的肿瘤，素有“癌中之王”之称。其起源于胰腺，具有高度的侵袭性和转移性，对人类的生命健康构成了严重威胁。从流行病学特征来看，全球及我国胰腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，且我国的增速显著高于全球。这一趋势可能与人口老龄化、诊断技术提升及医疗资源分布不均等多种因素有关。此外，胰腺癌的发病率和死亡率均随年龄增长而上升，且男性显著高于女性，这可能与男性更高的吸烟率及职业暴露风险有关。
1 胰腺癌七大致命特征
诊断不足（Diagnostic Deficiencies）：缺乏有效的早期诊断方法，大多数患者在确诊时已是晚期，限制了治疗选择，降低了生存率。
慢性炎症（Chronic Inflammation）：胰腺癌的发生与慢性炎症密切相关，如胰腺炎、吸烟、饮酒、糖尿病和肥胖等风险因素均会促进炎症发生，进而推动肿瘤进展。炎症不仅促进肿瘤生长，还抑制免疫系统对肿瘤的攻击。
致密基质（Desmoplastic Stroma）：胰腺癌周围有大量纤维组织（基质），这些基质限制了药物和免疫细胞的渗透，保护了肿瘤细胞，使得化疗和免疫治疗难以达到理想效果。
早期转移（Early Metastasis）：胰腺癌细胞在早期就具有转移能力，即使手术切除原发灶，也常因微小转移灶的存在而复发，导致治疗难度增加，预后极差。
KRAS信号通路（KRAS Signaling）：超过90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变，这一突变驱动了肿瘤细胞的持续增殖和生存，使得肿瘤细胞对传统治疗不敏感，且容易产生耐药性。
代谢异常（Metabolism）：胰腺癌细胞具有独特的代谢特征，如高水平的糖酵解和谷氨酰胺代谢，这些代谢途径为肿瘤细胞提供了生长和生存所需的能量和物质，使得肿瘤细胞能够在恶劣的肿瘤微环境中生存，并对治疗产生抵抗。
快速衰弱（Rapid Deconditioning）：胰腺癌患者常因胰腺外分泌功能不全和营养不良而出现体重减轻、肌肉和脂肪消耗等衰弱症状。限制了患者对治疗的耐受性，降低了生活质量，并可能加速病情进展。
2 胰腺癌的治疗
在诊治进展方面，胰腺癌的治疗目前已经从单一的手术治疗转变为综合治疗模式，包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等多种手段。多学科共同决策的综合治疗模式逐渐成为主流，实现了治疗的个体化、精细化和精准化。同时，手术技术也在不断创新，如机器人手术的应用，显著提高了手术质量和患者预后。此外，新辅助治疗、靶向与免疫治疗等新型治疗手段也取得了显著进展，为部分患者提供了新的治疗选择。在早期诊断方面，随着人工智能的发展，AI在胰腺癌早期诊断中的应用前景广阔，为胰腺癌的早期发现提供了新的手段。
胰腺癌难治疗的关键原因
1、诊断困难：胰腺癌早期症状不明显，很难在早期被发现，大多数患者在确诊时病情已经进展到晚期，错过了最佳治疗时机。
2、高度侵袭性和转移性：胰腺癌细胞具有极强的侵袭性，容易早期发生转移，尤其是肝脏和肺部，这使得手术难以完全切除肿瘤，复发率高。
3、肿瘤微环境复杂：胰腺癌周围环绕着大量的纤维组织（称为基质），这些基质不仅阻碍了药物和免疫细胞的渗透，还为肿瘤细胞提供了保护，使得治疗难以奏效。
4、基因突变复杂：胰腺癌中常见的基因突变（如KRAS突变）使得肿瘤细胞对传统化疗和放疗不敏感，且容易产生耐药性。
NKT细胞治疗胰腺癌
NKT细胞（自然杀伤T细胞）是一种进化上保守的先天性T细胞亚群，在胰腺癌的治疗中展现出巨大的潜力。NKT细胞表达NK细胞表面标记和不变的Vα24-Jα18 TCR α链，通过CD1d分子识别自我和微生物糖脂抗原。它们具有强大的固有抗肿瘤活性，能够通过其内源性TCR识别由CD1d呈递的糖脂抗原而被激活，例如使用α-GalCer（α-半乳糖神经酰胺）这种CD1d配体，就能诱导NKT细胞产生IL-4和干扰素γ（IFN-γ），从而发挥抗肿瘤作用。尽管大多数实体瘤CD1d阴性，但NKT细胞在多种癌症模型中已显示出抗肿瘤潜力。
NKT细胞治疗胰腺癌的治疗原理
主要在于激活NKT细胞的抗肿瘤活性，并通过双特异性抗体增强其靶向性。使用α-GalCer等CD1d配体激活NKT细胞，可以诱导其产生细胞因子并增强抗肿瘤活性。同时，MSLN/CD3双特异性抗体（BsAb）被用于重定向NKT细胞至过度表达MSLN（间皮素）的肿瘤细胞，实现T细胞介导的细胞毒性和肿瘤细胞消除。NKT细胞与双特异性抗体结合，通过双重机制（抗体依赖性和细胞介导的细胞毒性）增强抗肿瘤效果。此外，NKT细胞的激活还能促进其他免疫细胞的招募和激活，形成更广泛的抗肿瘤免疫反应。
3 案例分享
NKT细胞：抗肿瘤的“侦察兵”
研究发现，自然杀伤性T细胞（NKT细胞）的免疫细胞在胰腺癌中很关键。NKT细胞就像免疫系统的“侦察兵”，能通过以下方式对抗肿瘤：
激活先天免疫：NKT细胞表面有一个叫CD40L的分子，它能与肿瘤微环境中的“哨兵”细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）表面的CD40分子结合，刺激这些细胞产生I型干扰素（IFN-β）。I型干扰素就像“战斗号角”，能唤醒其他免疫细胞（如T细胞、NK细胞），让它们进入肿瘤内部攻击癌细胞。
重塑免疫微环境：在缺乏NKT细胞的小鼠模型中，肿瘤里的T细胞、树突状细胞明显减少，抑制免疫的MDSCs增多，肿瘤生长更快。这说明NKT细胞是形成“免疫活跃型”微环境的关键。
NKT细胞、I型IFN产生和CD40-CD40L信号传导。研究人员通过将sgKRT19编辑和sgScramble对照PDA细胞接种到IFN-α受体I敲除中（IFNARI−/−）小鼠（图A）。与野生型小鼠中sgScramble对照PDA肿瘤相比，sgKRT19编辑的PDA肿瘤较小（图B），两种肿瘤的大小在IFNARI中相似−/−原位和s.c.模型中的小鼠（图C）。因此，I型IFN信号转导是sgKRT19编辑肿瘤免疫控制所必需的。在IFNARI中生长的sgKRT19编辑的PDA肿瘤中，NKT细胞和NK细胞的积累增强得以维持−/−小鼠（图D和E），表明它们在瘤内的存在不依赖于I型IFN信号传导。相比之下，在IFNARI中生成sgKRT19编辑和sgScramble对照原位PDA肿瘤之间浸润T细胞、DC和MDSC的差异减弱−/−小鼠（图F-H）。因此，NKT细胞的功能位于I型IFN的上游，并且可能是sgKRT19编辑肿瘤中的适应性免疫反应。
为了鉴定在sgKRT19编辑的PDA肿瘤中产生I型IFN的细胞类型，研究人员关注到瘤内CD11c和CD11b细胞，据报道这些细胞在其他癌症中是产生I型IFN的细胞。通过RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）和对Itgax（编码CD11c）、Itgam（编码CD11b）和Ifnb1具有特异性的探针，发现在sgKRT19编辑的PDA肿瘤中，Ifnb1mRNA主要存在于表达CD11b和/或CD11c（~94%）的细胞中（图A)。此外，在产生IFNβ的细胞中，CD11bCD11c细胞最丰富（~42%）。因此，得出结论，骨髓细胞是sgKRT19编辑的PDA肿瘤中I型IFN的主要来源。
亚叶酸（FA）：让NKT细胞“变多变强”
研究人员发现，亚叶酸（FA，叶酸的衍生物）能通过口服给药，增加肿瘤内NKT细胞的数量。FA处理后，肿瘤中的I型干扰素信号增强，免疫检查点治疗（如抗PD-1抗体）的效果也大幅提升。在小鼠实验中，FA与抗PD-1联用能显著抑制肿瘤生长，而单独使用两者效果都不好。这提示FA可能成为增强胰腺癌免疫治疗的“助力剂”。
FA也称为亚叶酸，可诱导NKT细胞在新生小鼠肠道中积累。当用口服FA治疗携带未修饰的亲本KPC1242s.c.PDA肿瘤的小鼠时，观察到肿瘤中NKT细胞的剂量依赖性增加（图A和B）。与对照组小鼠相比，确定了FA处理组上调的多种免疫反应通路（图C）。值得注意的是，在FA处理的KPC1242s.c.PDA肿瘤中，I型IFN信号转导上调，同时NKT细胞积累增加。
4 小结
NKT细胞治疗胰腺癌的优势在于其强大的抗肿瘤活性、较低的毒性以及与其他免疫疗法的协同作用。然而，NKT细胞治疗也面临一些局限性，如NKT细胞的体外激活和扩增可能面临技术挑战，不同患者之间NKT细胞的数量和功能可能存在差异，胰腺癌的肿瘤微环境可能具有高度的免疫抑制性从而限制NKT细胞的浸润和活性，以及长期疗效和耐药性问题仍需进一步研究。
参考文献
[1]胰腺癌诊治的进展与思考
[2]1990–2021 年全球和中国胰腺癌的疾病负担分析及其未来趋势预测
[3]Intratumoral NKT cell accumulation promotes antitumor immunity in pancreatic cancer
[4]Road Map to Defeat Pancreatic Cancer
[5]Efficacy of natural killer T and gammadelta T cells in mesothelin-targeted immunotherapy of pancreatic cancer
免责声明：本文旨在科普相关知识，不作为医疗指导意见。
编辑｜Yuanyuan.ZG
审核｜Geng.ZG